切除不能な肝細胞癌の第一選択療法としてのカムレリズマブとリボセラニブとソラフェニブ（CAREES-310）：無作為化された、非盲検、国際第3相研究

背景：抗血管新生チロシン - キナーゼ阻害剤（TKI）と組み合わせた免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法は、進行固形腫瘍では抗血管新生療法のみを改善するが、肝細胞癌ではないことが示されています。したがって、抗PD-1抗体カムレリズマブの有効性と安全性を比較するために臨床研究が実施され、VEGFR2ターゲットTKIリボセラニブ（アパチニブとも呼ばれます）対ソラフェニブは、分離不可能な肝細胞癌の第一選択治療としてソラフェニブを比較しました。 方法：このランダム化されたオープンラベル、国際フェーズ3試験（CAREES-310）は、世界中の13か国と地域の95の研究現場で行われました。以前に全身治療を受けていなかった切除不能または転移性肝細胞癌の患者は、2週間ごとにCamrelizumab 200 mgを静脈内投与し、1日1回のリボセラニブ250 mgまたは1日2回口頭でrivoceranib 250 mgを投与するためにランダムに割り当てられました（1：1）。ランダム化は、集中型インタラクティブ応答システムを介して行われました。主要なエンドポイントは、固形腫瘍バージョン1.1の応答評価基準と、治療意図集団における全生存期間ごとに盲検化された独立レビュー委員会によって評価されるように、無増悪生存期間でした。安全性は、少なくとも1回の研究薬を投与されたすべての患者で評価されました。無増悪生存と全生存のための無増悪生存と暫定分析のための事前に指定された一次分析からの結果を報告します。この研究は、ClinicalTrials.gov（NCT03764293）に登録されています。 調査結果：2019年6月28日から2021年3月24日の間に、543人の患者がカムレリズマブリボセラニブ（n = 272）またはソラフェニブ（n = 271）グループにランダムに割り当てられました。無増悪生存の主要な分析（2021年5月10日）では、追跡期間の中央値は7・8ヶ月（IQR 4・1-10・6）でした。無増悪生存期間の中央値は、カムレリズマブ - リボセラニブとソラフェニブ（5・6ヶ月[95％CI 5・5-6・3]対3・7ヶ月[2・8-3・7];ハザード比[HR] 0・52 [95％CI 0・41-0・65];片側p <0・0001）。全生存期間（2022年2月8日）の暫定分析では、追跡期間の中央値は14・5ヶ月（IQR 9・1-18・7）でした。全生存期間の中央値は、カムレリズマブ - リボセラニブとソラフェニブ（22・CI 19・1-27・2]対15・2ヶ月[13・0-18・5]; HR 0・62 [95]とソラフェニブで有意に拡大しました。％CI 0・49-0・80];片側p <0・0001）。最も一般的なグレード3または4の治療関連の有害事象は、高血圧でした（カムレリズマブリボセラニブ群の272人の患者のうち102 [38％]対ソラフェニブ群の269人の患者のうち40人[15％]、触覚麻痺性赤血球症症症候群（33 [12％]対41 [15％]）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼの増加（45 [17％]対14 [5％]）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加（35 [13％]対8 [3％]）。治療関連の深刻な有害事象は、カムレリズマブリボセラニブ群の66人（24％）の患者、ソラフェニブ群の16人（6％）で報告されました。治療関連の死亡は、2人の患者で発生しました。1人の患者は、カムレリズマブリボセラニブ群（つまり、多臓器機能障害症候群）とソラフェニブ群（つまり、呼吸不全および循環崩壊）の1人の患者です。 解釈：カムレリズマブとリボセラニブは、切除不可能な肝細胞癌の患者のソラフェニブと比較して、統計的に有意で臨床的に意味のある生存と全生存率を示し、この集団に新しい効果的な第一選択治療として提示されました。 資金調達：江蘇省ヘングリ医薬品とエレアル治療。

BACKGROUND: Immunotherapy with immune checkpoint inhibitors combined with an anti-angiogenic tyrosine-kinase inhibitor (TKI) has been shown to improve overall survival versus anti-angiogenic therapy alone in advanced solid tumours, but not in hepatocellular carcinoma. Therefore, a clinical study was conducted to compare the efficacy and safety of the anti-PD-1 antibody camrelizumab plus the VEGFR2-targeted TKI rivoceranib (also known as apatinib) versus sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. METHODS: This randomised, open-label, international phase 3 trial (CARES-310) was done at 95 study sites across 13 countries and regions worldwide. Patients with unresectable or metastatic hepatocellular carcinoma who had not previously received any systemic treatment were randomly assigned (1:1) to receive either camrelizumab 200 mg intravenously every 2 weeks plus rivoceranib 250 mg orally once daily or sorafenib 400 mg orally twice daily. Randomisation was done via a centralised interactive response system. The primary endpoints were progression-free survival, as assessed by the blinded independent review committee per Response Evaluation Criteria in Solid Tumours version 1.1, and overall survival in the intention-to-treat population. Safety was assessed in all patients who received at least one dose of the study drugs. We report the findings from the prespecified primary analysis for progression-free survival and interim analysis for overall survival. This study is registered with ClinicalTrials.gov (NCT03764293). FINDINGS: Between June 28, 2019, and March 24, 2021, 543 patients were randomly assigned to the camrelizumab-rivoceranib (n=272) or sorafenib (n=271) group. At the primary analysis for progression-free survival (May 10, 2021), median follow-up was 7·8 months (IQR 4·1-10·6). Median progression-free survival was significantly improved with camrelizumab-rivoceranib versus sorafenib (5·6 months [95% CI 5·5-6·3] vs 3·7 months [2·8-3·7]; hazard ratio [HR] 0·52 [95% CI 0·41-0·65]; one-sided p<0·0001). At the interim analysis for overall survival (Feb 8, 2022), median follow-up was 14·5 months (IQR 9·1-18·7). Median overall survival was significantly extended with camrelizumab-rivoceranib versus sorafenib (22·1 months [95% CI 19·1-27·2] vs 15·2 months [13·0-18·5]; HR 0·62 [95% CI 0·49-0·80]; one-sided p<0·0001). The most common grade 3 or 4 treatment-related adverse events were hypertension (102 [38%] of 272 patients in the camrelizumab-rivoceranib group vs 40 [15%] of 269 patients in the sorafenib group), palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrome (33 [12%] vs 41 [15%]), increased aspartate aminotransferase (45 [17%] vs 14 [5%]), and increased alanine aminotransferase (35 [13%] vs eight [3%]). Treatment-related serious adverse events were reported in 66 (24%) patients in the camrelizumab-rivoceranib group and 16 (6%) in the sorafenib group. Treatment-related death occurred in two patients: one patient in the camrelizumab-rivoceranib group (ie, multiple organ dysfunction syndrome) and one patient in the sorafenib group (ie, respiratory failure and circulatory collapse). INTERPRETATION: Camrelizumab plus rivoceranib showed a statistically significant and clinically meaningful benefit in progression-free survival and overall survival compared with sorafenib for patients with unresectable hepatocellular carcinoma, presenting as a new and effective first-line treatment option for this population. FUNDING: Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals and Elevar Therapeutics.