ペラブレセブ/ルキソリチニブの組み合わせと骨髄線維症におけるJaki単剤療法のマッチング調整間接比較

Janus Kinase（JAK）阻害剤（Jakis）Ruxolitinib、Fedratinib、およびPacritinibは、症候性骨髄線維症（MF）における現在の標準的なケアです。しかし、進行性疾患と毒性はしばしばヤキの中止につながります。前臨床データは、JAKとブロモドメイン、および副段階のドメイン（BET）阻害を組み合わせることで、MFの重複効果につながることを示しています。ペラブレシブ（CPI-0610）、経口、小分子BET1,2阻害剤（BETI）は、ルキソリチニブと組み合わせて、フェーズ2マニフェステストのベースラインから脾臓体積減少（SVR35）および総症状スコアの減少（TSS50）の改善を示しました。MF患者の研究（NCT02158858）。Jaki単剤療法とJakiとBeti併用療法の間に頭と頭と臨床の比較がないことを考えると、研究の違いを調整し、SVR35、TSS50、および総症状の比較を可能にするために、アンカーしていないマッチ調整中の間接比較分析を実施しました。マニフェストのアーム3のいくつかの時点で測定されたスコア（TSS）（jaki治療を伴う患者のruxolitinibを含むMFのルキソリチニブを含むペラブレシブ）で測定されたJaki治療患者のJaki単剤療法研究のデータ：Comfort-IおよびComfort-II（Ruxolitinib）、Simplify-1（Ruxolitinib、Momelotinib）、およびJakarta（Fedratinib）。24週目のSVR35およびTSS50のすべてのコンパレーターと比較して、Ruxolitinibを含むペラブレシブでは、反応率> 1が観察されました。TSSの改善は、12週目には早くも観察され、耐久性がありました。これらの結果は、ルキソリチニブを含むペラブレシブが、ヤキ治療を維持するMFにおけるヤキ単剤療法よりも潜在的に高い効果を持っている可能性があることを示しています。

Janus kinase (JAK) inhibitors (JAKis) ruxolitinib, fedratinib and pacritinib are the current standard of care in symptomatic myelofibrosis (MF). However, progressive disease and toxicities frequently lead to JAKi discontinuation. Preclinical data indicate that combining JAK and bromodomain and extraterminal domain (BET) inhibition leads to overlapping effects in MF. Pelabresib (CPI-0610), an oral, small-molecule BET1,2 inhibitor (BETi), in combination with ruxolitinib, showed improvements in spleen volume reduction (SVR35) and total symptom score reduction (TSS50) from baseline in the phase 2 MANIFEST study (NCT02158858) in patients with MF. Given the absence of a head-to-head clinical comparison between JAKi monotherapy and JAKi with BETi combination therapy, we performed an unanchored matching-adjusted indirect comparison analysis to adjust for differences between studies and allow for comparison of SVR35, TSS50, and total symptom score (TSS) measured at several timepoints in Arm 3 of MANIFEST (pelabresib with ruxolitinib in JAKi treatment-naïve patients with MF) with data from JAKi monotherapy studies in JAKi treatment-naïve patients: COMFORT-I and COMFORT-II (ruxolitinib), SIMPLIFY-1 (ruxolitinib, momelotinib), and JAKARTA (fedratinib). Response rate ratios >1 were observed for pelabresib with ruxolitinib versus all comparators for SVR35 and TSS50 at Week 24. Improvements in TSS were observed as early as Week 12 and were durable. These results indicate that pelabresib with ruxolitinib may have a potentially higher efficacy than JAKi monotherapy in JAKi treatment-naïve MF.