VTAドーパミンニューロン阻害を介してラットのオペラント挙動を抑制するための2つのドレッドアゴニストの直接比較

理論的根拠：デザイナードラッグ（DREADDS）によって独占的に活性化されるデザイナー受容体は、行動中に定義されたニューロン集団の「リモートコントロール」のためのツールです。これらの受容体は、実験者に管理された設計薬、一般にクロザピンn-酸化物（CNO）に結合しない限り不活性です。しかし、体系的に管理されたドレッドアゴニストとしてのCNOの適合性について疑問が浮かびました。 目的：JHU37160（J60）などの第2世代のアゴニストが開発されており、CNOよりも好ましい特性を持っている可能性があります。ここでは、オペラント食品の追求に対するCNO（0、1、5、および10 mg/kg、i.p。）およびJ60（0、0.03、0.3、および3 mg/kg、i.p。）の効果を直接比較しようとしました。 方法：雄と雌のTH：Cre+ラットとその野生型（WT）同腹仔は、CRE依存性のHM4DI-MCERRYベクター注射を腹側の皮質領域（VTA）に受け取り、TH：CRE+ラットのVTAドーパミンニューロンで阻害性のドレッド発現を引き起こしました。すべてのラットは、固定比10スケジュールで口当たりの良い食品のために安定してレバープレスのために訓練され、両方のアゴニストの用量を別々の順序で別々の日にテストしました。 結果：3つのCNO投与量すべてが、DREADDSのラットで獲得したオペラントの報酬を減らし、CNO用量はWTコントロールで行動効果をもたらしませんでした。最も高いJ60用量テストでは、Dreaddラットでの応答が大幅に減少しましたが、この用量もWTSでの応答を増加させ、非特異的効果を示しています。TH：CRE+ラットのCNOおよびJ60効果の大きさは相関しており、両性に存在していました。 結論：調査結果は、行動の化学遺伝学を最適化する際にドレッドアゴニストを直接比較することの有用性を示し、採用されたドレッドアゴニストに関係なく、適切なコントロールの重要性を強調しています。

RATIONALE: Designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADDs) are a tool for "remote control" of defined neuronal populations during behavior. These receptors are inert unless bound by an experimenter-administered designer drug, commonly clozapine-n-oxide (CNO). However, questions have emerged about the suitability of CNO as a systemically administered DREADD agonist. OBJECTIVES: Second-generation agonists such as JHU37160 (J60) have been developed, which may have more favorable properties than CNO. Here we sought to directly compare effects of CNO (0, 1, 5, & 10 mg/kg, i.p.) and J60 (0, 0.03, 0.3, & 3 mg/kg, i.p.) on operant food pursuit. METHODS: Male and female TH:Cre + rats and their wildtype (WT) littermates received cre-dependent hM4Di-mCherry vector injections into ventral tegmental area (VTA), causing inhibitory DREADD expression in VTA dopamine neurons of TH:Cre + rats. All rats were trained to stably lever press for palatable food on a fixed ratio 10 schedule, and doses of both agonists were tested on separate days in counterbalanced order. RESULTS: All three CNO doses reduced operant rewards earned in rats with DREADDs, and no CNO dose had behavioral effects in WT controls. The highest J60 dose tested significantly reduced responding in DREADD rats, but this dose also increased responding in WTs, indicating non-specific effects. The magnitude of CNO and J60 effects in TH:Cre + rats were correlated and were present in both sexes. CONCLUSIONS: Findings demonstrate the usefulness of directly comparing DREADD agonists when optimizing behavioral chemogenetics, and highlight the importance of proper controls, regardless of the DREADD agonist employed.