TLRを活性化し、PD-L1/PD-1軸を阻害することにより、免疫抵抗を回避する部位固有のナノスイッチ

免疫療法により、癌治療が根本的に変化しました。しかし、その有効性は、腫瘍内液球浸潤が不十分であり、Tリンパ球のプライミングに失敗したことによって臨床的に妨げられています。さらに、正常細胞を節約しながら癌特異的免疫応答を誘導することは依然として困難です。ここでは、循環中に「オフ」ステータスのままであるが、腫瘍に入った後に「オン」で急速に切り替えた酸化還元活性化可能なポリマーナノスイッチ（C-N@IM/JQ）を開発しました。Toll様受容体（TLR）7/8アゴニスト（イミダゾキノリン、IMQ）およびブロモドメインおよび副脊髄阻害剤（JQ1）は、酸化還元断熱性リンカー（スイッチオフ）を使用してC-N@IM/JQにロックされています。全身投与時に、C-N@IM/JQが腫瘍部位に優先的に蓄積され、高いグルタチオンレベルに応答して、Tリンパ球陸軍を完全に動員するためにネイティブIMQを放出し、プログラムされたデスリガンドを除去するためにJQ1）-1腫瘍細胞の保護（スイッチオン）。これらの強化されたTリンパ球軍は、これらの除去された腫瘍細胞に簡単にアクセスでき、腫瘍に対する免疫応答を活性化します。

Immunotherapy has fundamentally altered cancer treatment; however, its effectiveness is clinically hampered by insufficient intratumoral T lymphocyte infiltration and failed T lymphocyte priming. Additionally, inducing cancer-specific immune responses while sparing normal cells remains challenging. Herein, we developed a redox-activatable polymeric nanoswitch (c-N@IM/JQ) that remained 'off' status in circulation but rapidly switched 'on' after entering the tumor. Toll-like receptor (TLR) 7/8 agonist (imidazoquinoline, IMQ) and bromodomain and extraterminal inhibitor (JQ1) are locked in c-N@IM/JQ with a redox-cleavable linker (switch off). Upon systemic administration, c-N@IM/JQ with c-RGD peptide modification preferentially accumulated at tumor sites and responded to the high glutathione levels to release native IMQ for fully mobilizing T lymphocyte army, and JQ1 for removing the programmed death ligand (PD-L)-1 protection on tumor cells (switch on). These strengthened T lymphocyte armies are easily accessible to these de-protected tumor cells, revitalizing the immune response against tumors.