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背景：慢性炎症性肺疾患（気管支拡張症など）の気道炎症は、好中球由来のセリンプロテアーゼ（NSP）/抗炎症の不均衡によって部分的に媒介されます。NSPは、カテプシンC（CATC; DPP1）により、骨髄の好中球骨髄類の間に活性化されます。したがって、CATCは、気管支拡張症の患者の肺におけるNSP活性を減らすための魅力的な標的であり、プロテアーゼ/アントプロテアーゼバランスを回復します。新規CATC阻害剤BI 1291583の前臨床薬理学的評価の結果を報告します。 方法：BI 1291583の結合動態をヒトCATCに結合することは、表面プラズモン共鳴によって決定されました。ヒトCATC活性のin vitro阻害は、CATC特異的な蛍光アッセイによって決定され、関連するカテプシンおよび無関係なプロテアーゼに対して選択性が評価されました。NSP好中球エラスターゼ（NE）産生の阻害は、ヒト好中球前駆細胞株で評価されました。リポポリサッカ糖（LPS）の課題とBI 1291583の課題と分布後の気管支肺胞洗浄液（BALF）好中球におけるNEおよびNSPプロテイナーゼ3（PR3）のin vivo阻害は、マウスモデルで決定されました。 結果：BI 1291583は、CATC酵素活性を選択的かつ完全に阻害する共有結合的で可逆的な方法でヒトCATCを結合しました。この阻害は、U937細胞におけるNE活性化の濃度依存性阻害と、マウスのin vivo LPS-ChallengeモデルにおけるBALF好中球におけるNEおよびPR3活性の用量依存性のほぼ完全な阻害につながりました。BI 1291583は、血漿と比較して標的組織骨髄の最大100倍の暴露を示しました。 結論：CATCのBI 1291583を介した阻害は、気管支拡張症などの慢性気道炎症性疾患を有する患者の肺のプロテアーゼ - アンチプロテアーゼバランスを回復することが期待されています。
背景：慢性炎症性肺疾患（気管支拡張症など）の気道炎症は、好中球由来のセリンプロテアーゼ（NSP）/抗炎症の不均衡によって部分的に媒介されます。NSPは、カテプシンC（CATC; DPP1）により、骨髄の好中球骨髄類の間に活性化されます。したがって、CATCは、気管支拡張症の患者の肺におけるNSP活性を減らすための魅力的な標的であり、プロテアーゼ/アントプロテアーゼバランスを回復します。新規CATC阻害剤BI 1291583の前臨床薬理学的評価の結果を報告します。 方法：BI 1291583の結合動態をヒトCATCに結合することは、表面プラズモン共鳴によって決定されました。ヒトCATC活性のin vitro阻害は、CATC特異的な蛍光アッセイによって決定され、関連するカテプシンおよび無関係なプロテアーゼに対して選択性が評価されました。NSP好中球エラスターゼ（NE）産生の阻害は、ヒト好中球前駆細胞株で評価されました。リポポリサッカ糖（LPS）の課題とBI 1291583の課題と分布後の気管支肺胞洗浄液（BALF）好中球におけるNEおよびNSPプロテイナーゼ3（PR3）のin vivo阻害は、マウスモデルで決定されました。 結果：BI 1291583は、CATC酵素活性を選択的かつ完全に阻害する共有結合的で可逆的な方法でヒトCATCを結合しました。この阻害は、U937細胞におけるNE活性化の濃度依存性阻害と、マウスのin vivo LPS-ChallengeモデルにおけるBALF好中球におけるNEおよびPR3活性の用量依存性のほぼ完全な阻害につながりました。BI 1291583は、血漿と比較して標的組織骨髄の最大100倍の暴露を示しました。 結論：CATCのBI 1291583を介した阻害は、気管支拡張症などの慢性気道炎症性疾患を有する患者の肺のプロテアーゼ - アンチプロテアーゼバランスを回復することが期待されています。
BACKGROUND: Airway inflammation in chronic inflammatory lung diseases (e.g. bronchiectasis) is partly mediated by neutrophil-derived serine protease (NSP)/antiprotease imbalance. NSPs are activated during neutrophil myelopoiesis in bone marrow by cathepsin C (CatC; DPP1). CatC is therefore an attractive target to reduce NSP activity in the lungs of patients with bronchiectasis, restoring the protease/antiprotease balance. We report results from the preclinical pharmacological assessment of the novel CatC inhibitor BI 1291583. METHODS: Binding kinetics of BI 1291583 to human CatC were determined by surface plasmon resonance. In vitro inhibition of human CatC activity was determined by CatC-specific fluorescent assay, and selectivity was assessed against related cathepsins and unrelated proteases. Inhibition of NSP neutrophil elastase (NE) production was assessed in a human neutrophil progenitor cell line. In vivo inhibition of NE and NSP proteinase 3 (PR3) in bronchoalveolar lavage fluid (BALF) neutrophils after lipopolysaccharide (LPS) challenge and distribution of BI 1291583 was determined in a mouse model. RESULTS: BI 1291583 bound human CatC in a covalent, reversible manner, selectively and fully inhibiting CatC enzymatic activity. This inhibition translated to concentration-dependent inhibition of NE activation in U937 cells and dose-dependent, almost-complete inhibition of NE and PR3 activity in BALF neutrophils in an in vivo LPS-challenge model in mice. BI 1291583 exhibited up to 100 times the exposure in the target tissue bone marrow compared with plasma. CONCLUSION: BI 1291583-mediated inhibition of CatC is expected to restore the protease-antiprotease balance in the lungs of patients with chronic airway inflammatory diseases such as bronchiectasis.
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