ブプレノルフィンとメタドンは、ヒト皮質オルガノイドの初期脳の発達を示差的に変化させる

ブプレノルフィン（BUP）およびメタドン（MTD）は、オピオイド使用障害における薬物支援治療（MAT）に使用されます。両方の薬物は、妊娠中の違法オピオイドの使用と比較して、母体および新生児の転帰が改善されたことを示していますが、BUPはMTDよりも新生児により好ましい結果を示しています。BUPとMTDの違いの基礎となる細胞および分子メカニズムはほとんど不明です。ここでは、BUPまたはMTDにさらされたヒト皮質オルガノイド（HCO）の成長とニューロン活性を調べました。HCOSの成長はMTD処理されたもので有意に制限されているが、BUP処理HCOSではなく有意に制限されており、BUPはHCOSにおけるMTDの成長制度効果を減衰させることがわかった。さらに、κ-受容体アゴニストが制限され、拮抗薬がHCOSにおけるMTDの成長復帰効果を軽減しました。BUPはμアゴニストであるだけでなく、κ-拮抗薬であるため、BUPによるこの成長制限の予防は、そのκ受容体拮抗薬による可能性があります。さらに、MultiElectrode Array（MEA）技術を使用して、BUPとMTDの両方がHCOSでニューロン活性を阻害したことを発見しましたが、BUPはより高い濃度でのみ抑制効果を示しました。さらに、κ-受容体拮抗薬NBNIは、HCOSにおけるニューロン活性のMTD誘発性抑制を防ぐことはありませんでしたが、MTDのNMDAアンタゴニズム（BUPが欠けている）は、ニューロン活性の阻害に役割を果たします。MTDとBUPの両方がμ-オピオイドアゴニストであるが、a）BUPの追加のκ-受容体拮抗作用は、神経発達中のMTD誘発成長制限を軽減すると結論付け、b）b）BUPのNMDA拮抗作用の欠如（MTDとは対照的）ニューラルネットワーク通信に対する抑制効果がはるかに少なくなります。

Buprenorphine (BUP) and methadone (MTD) are used for medication-assisted treatment (MAT) in opioid use disorder. Although both medications show improved maternal and neonatal outcomes compared with illicit opioid use during pregnancy, BUP has exhibited more favorable outcomes to newborns than MTD. The underlying cellular and molecular mechanisms for the difference between BUP and MTD are largely unknown. Here, we examined the growth and neuronal activity in human cortical organoids (hCOs) exposed to BUP or MTD. We found that the growth of hCOs was significantly restricted in the MTD-treated but not in the BUP-treated hCOs and BUP attenuated the growth-restriction effect of MTD in hCOs. Furthermore, a κ-receptor agonist restricted while an antagonist alleviated the growth-restriction effect of MTD in hCOs. Since BUP is not only a μ-agonist but a κ-antagonist, the prevention of this growth-restriction by BUP is likely due to its κ-receptor-antagonism. In addition, using multielectrode array (MEA) technique, we discovered that both BUP and MTD inhibited neuronal activity in hCOs but BUP showed suppressive effects only at higher concentrations. Furthermore, κ-receptor antagonist nBNI did not prevent the MTD-induced suppression of neuronal activity in hCOs but the NMDA-antagonism of MTD (that BUP lacks) plays a role in the inhibition of neuronal activity. We conclude that, although both MTD and BUP are μ-opioid agonists, a) the additional κ-receptor antagonism of BUP mitigates the MTD-induced growth restriction during neurodevelopment and b) the lack of NMDA antagonism of BUP (in contrast to MTD) induces much less suppressive effect on neural network communications.