メカノ依存性ソルビトールの蓄積は、生体分子凝縮液をサポートします

生体分子凝縮物は、シグナル伝達からRNA代謝1、2までの広範な細胞機能を調節しますが、その形成を調節する生理学的条件はほとんど未踏のままです。生体分子凝縮液アセンブリは、細胞内環境によって厳しく規制されています。細胞内の化学的または物理的条件の変化は、凝縮液形成3-5を刺激または阻害する可能性があります。ただし、細胞の外部環境が生体分子凝縮を調節できるかどうか、どのようにしているかはあまり理解されていません。これらのメカニズムの理解を高めることは、凝縮液の形成とダイナミクスを制御できないことが多くの疾患につながる可能性があるため、最も重要です。6、7。ここでは、マトリックス硬化がin vivoで生体分子凝縮を促進するという証拠を提供します。細胞外マトリックスが、ソルビトールへのグルコース代謝の制御と機械的な手がかりをリンクすることを実証します。次に、ソルビトールは生体分子凝縮を促進するための自然な混雑剤として機能します。シリコシミュレーションとin vitroアッセイを使用して、グルコース、濃度ではなく生理学的範囲のソルビトールの変動が生体分子凝縮物を調節するのに十分であることを確立します。したがって、細胞内ソルビトール濃度の薬理学的および遺伝的操作は、乳がんの生体分子凝縮物 - メカノ依存性疾患を調節します。ソルビトールは、メカニオで調節された細胞機能を制御するためのタンパク質凝縮を可能にするメカニオ感受性代謝物であることを提案します。全体として、タンパク質相転移の根底にある分子駆動力を明らかにし、タンパク質相分離の生物学的機能と機能障害を理解するための重要な洞察を提供します。

Biomolecular condensates regulate a wide range of cellular functions from signaling to RNA metabolism 1, 2 , yet, the physiologic conditions regulating their formation remain largely unexplored. Biomolecular condensate assembly is tightly regulated by the intracellular environment. Changes in the chemical or physical conditions inside cells can stimulate or inhibit condensate formation 3-5 . However, whether and how the external environment of cells can also regulate biomolecular condensation remain poorly understood. Increasing our understanding of these mechanisms is paramount as failure to control condensate formation and dynamics can lead to many diseases 6, 7 . Here, we provide evidence that matrix stiffening promotes biomolecular condensation in vivo . We demonstrate that the extracellular matrix links mechanical cues with the control of glucose metabolism to sorbitol. In turn, sorbitol acts as a natural crowding agent to promote biomolecular condensation. Using in silico simulations and in vitro assays, we establish that variations in the physiological range of sorbitol, but not glucose, concentrations, are sufficient to regulate biomolecular condensates. Accordingly, pharmacologic and genetic manipulation of intracellular sorbitol concentration modulates biomolecular condensates in breast cancer - a mechano-dependent disease. We propose that sorbitol is a mechanosensitive metabolite enabling protein condensation to control mechano-regulated cellular functions. Altogether, we uncover molecular driving forces underlying protein phase transition and provide critical insights to understand the biological function and dysfunction of protein phase separation.