保存された長い非コードRNAティラムは、肝星細胞におけるPMLとの相互作用を通じて肝臓線維症を促進します

背景と目的：線維症は、あらゆる形態の慢性肝障害の一般的なエンドポイントであり、線維症の進行は末期肝疾患の発症につながります。肝星細胞（HSC）の活性化と筋線維芽細胞への分化は、線維性瘢痕を形成する細胞外マトリックス（ECM）タンパク質の蓄積をもたらします。長い非コード（LNC）RNAはHSCの活性を調節し、線維性療法の標的を提供する場合があります。 方法：ヒトHSCのCol1a1近くで発現しているLncrna Tilamを特定し、ヒトHSCおよび肝臓オルガノイドで機能喪失研究を実施しました。マウスから分離されたHSCのトランスクリプトーム分析は、ティラムのマウスオルソログを定義しました。次に、Tilam欠損GFPレポーターマウスを生成し、四塩化炭素（CCL 4）およびコリン欠損L-アミノ酸定義高脂肪食（CDA-HFD）に対する線維性応答を定量化しました。同時沈降研究、質量分析、および遺伝子発現分析により、TILAMのタンパク質パートナーが特定されました。 結果：TilamはヒトとマウスのHSCの間で保存され、コラーゲンを含むECMタンパク質の発現を調節します。Tilamは、in vivoでの線維症の発生中にHSCで選択的に誘導されます。雄マウスと雌マウスの両方で、TILAMの喪失は、CCL 4およびCDA-HFD損傷モデルの設定で線維症の減少をもたらします。Tilamは、PMLタンパク質レベルを安定させ、HSCの線維性活性を促進するために、Prom骨髄球性白血病タンパク質（PML）と相互作用します。 結論：TilamはHSCで活性化され、PMLと相互作用して肝臓線維症の発生を促進します。ティラムの枯渇は、末期肝疾患の発症と戦うための治療的アプローチとして役立つ可能性があります。

BACKGROUND & AIMS: Fibrosis is the common endpoint for all forms of chronic liver injury, and progression of fibrosis leads to the development of end-stage liver disease. Activation of hepatic stellate cells (HSCs) and their transdifferentiation to myofibroblasts results in the accumulation of extracellular matrix (ECM) proteins that form the fibrotic scar. Long noncoding (lnc) RNAs regulate the activity of HSCs and may provide targets for fibrotic therapies. METHODS: We identified lncRNA TILAM as expressed near COL1A1 in human HSCs and performed loss-of-function studies in human HSCs and liver organoids. Transcriptomic analyses of HSCs isolated from mice defined the murine ortholog of TILAM . We then generated Tilam -deficient GFP reporter mice and quantified fibrotic responses to carbon tetrachloride (CCl 4 ) and choline-deficient L-amino acid defined high fat diet (CDA-HFD). Co-precipitation studies, mass spectrometry, and gene expression analyses identified protein partners of TILAM . RESULTS: TILAM is conserved between human and mouse HSCs and regulates expression of ECM proteins, including collagen. Tilam is selectively induced in HSCs during the development of fibrosis in vivo . In both male and female mice, loss of Tilam results in reduced fibrosis in the setting of CCl 4 and CDA-HFD injury models. TILAM interacts with promyelocytic leukemia protein (PML) to stabilize PML protein levels and promote the fibrotic activity of HSCs. CONCLUSION: TILAM is activated in HSCs and interacts with PML to drive the development of liver fibrosis. Depletion of TILAM may serve as a therapeutic approach to combat the development of end stage liver disease.