トリプルネガティブ乳がんのPTEN：前処理および治療後の標本におけるタンパク質発現とゲノム変化

背景：乳がんにおけるホスホイノシチド3-キナーゼ経路を標的とする際に、最近の進歩がなされています。ホスファターゼとテンシンホモログ（PTEN）は、その経路の重要な成分です。 目的：トリプルネガティブ乳がん（TNBC）患者の疾患の過程でのPTEN発現の変化と、次世代シーケンス（NGS）によるPTENコピー数変動（CNV）が免疫組織化学の代替として役立つかどうかを理解する（IHC）PTEN損失を識別する。 方法：TNBC臨床試験に登録された96人の患者のネオアジュバント化学療法の後、乳房腫瘍とリンパ節の前処理腫瘍とリンパ節の残留腫瘍の間のIHCによるPTEN発現を比較しました。PTENタンパク質発現とNGSによるPTEN CNVの間の相関分析も実施されました。 結果：PTEN IHCスコアリングの厳格なカットオフにより、PTENの発現は、患者の5％（n = 96）および治療後原発腫瘍とリンパ節転移の9％（n = 33）の治療後の原発腫瘍の間に不一致でした。それほど厳しくないカットオフは、同様の不一致率をもたらしました。PTEN喪失の腫瘍内不均一性は、患者の7％で観察されました。前処理腫瘍の中で、IHC PTEN-LOSS腫瘍（P <0.0001）と比較して、IHCによるPTEN陽性腫瘍では、Exome全体のシーケンスによるPTENコピー数（n = 72）が有意に高かった。ただし、IHCによるPTEN陽性およびPTENロス腫瘍は、コピー数に重複しています。60個のPTEN陽性サンプルのうち14個は、PTENロス腫瘍の範囲のコピー数の減少を示しました。 結論：IHCによってさまざまな標本をテストすると、TNBCの患者のごく一部で異なるPTEN結果が生成される場合があります。したがって、臨床試験で1つと複数の標本をテストする決定は、患者の選択基準で定義する必要があります。CNVがPTEN損失を持つ患者からPTEN陽性腫瘍を分化させる明確なカットオフは特定されていませんが、PTENのコピー数が多い場合、PTENのコピー数が少ない場合は、PTEN損失を評価するためにIHCによる追加の検査が必要になります。 試用登録：NCT02276443。

BACKGROUND: Recent advances have been made in targeting the phosphoinositide 3-kinase pathway in breast cancer. Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a key component of that pathway. OBJECTIVE: To understand the changes in PTEN expression over the course of the disease in patients with triple-negative breast cancer (TNBC) and whether PTEN copy number variation (CNV) by next-generation sequencing (NGS) can serve as an alternative to immunohistochemistry (IHC) to identify PTEN loss. METHODS: We compared PTEN expression by IHC between pretreatment tumors and residual tumors in the breast and lymph nodes after neoadjuvant chemotherapy in 96 patients enrolled in a TNBC clinical trial. A correlative analysis between PTEN protein expression and PTEN CNV by NGS was also performed. RESULTS: With a stringent cutoff for PTEN IHC scoring, PTEN expression was discordant between pretreatment and posttreatment primary tumors in 5% of patients (n = 96) and between posttreatment primary tumors and lymph node metastases in 9% (n = 33). A less stringent cutoff yielded similar discordance rates. Intratumoral heterogeneity for PTEN loss was observed in 7% of the patients. Among pretreatment tumors, PTEN copy numbers by whole exome sequencing (n = 72) were significantly higher in the PTEN-positive tumors by IHC compared with the IHC PTEN-loss tumors (p < 0.0001). However, PTEN-positive and PTEN-loss tumors by IHC overlapped in copy numbers: 14 of 60 PTEN-positive samples showed decreased copy numbers in the range of those of the PTEN-loss tumors. CONCLUSION: Testing various specimens by IHC may generate different PTEN results in a small proportion of patients with TNBC; therefore, the decision of testing one versus multiple specimens in a clinical trial should be defined in the patient inclusion criteria. Although a distinct cutoff by which CNV differentiated PTEN-positive tumors from those with PTEN loss was not identified, higher copy number of PTEN may confer positive PTEN, whereas lower copy number of PTEN would necessitate additional testing by IHC to assess PTEN loss. TRIAL REGISTRATION: NCT02276443.