同じ発癌性ドライバーを運ぶ幹細胞のさまざまなニッチは、骨髄増殖性腫瘍の病因と治療反応に影響します

加齢は、クローン造血関連体性変異を運ぶ造血幹細胞（HSC）の拡大と、骨髄増殖性新生物（MPN）などの骨髄性悪性腫瘍の発生を促進します。協力的な突然変異は形質転換を引き起こす可能性がありますが、異なる骨髄（BM）HSCニッチが同じ発癌ドライバーを運ぶHSCの成長と治療反応に影響を与える可能性があるかどうかは不明です。ここでは、MPNサブタイプのHSCのさまざまなBMニッチを見つけました。JAK-STATシグナル伝達は、CDC42依存性のHSC極性、ニッチ相互作用、および変異細胞の拡大を差次的に調節します。非対称HSC分布は、異なるBMニッチリモデリングを引き起こします：多菌炎血症の正弦波拡張および本質的血栓性腫系におけるエンドスチールニッチの拡大。MPN開発は、未熟老化したBM微小環境で加速し、特殊なニッチが変異細胞の拡大を調節できることを示唆しています。最後に、HSCニッチ相互作用は、JAK阻害剤に対するさまざまな臨床反応を支えています。したがって、HSCニッチの相互作用は、同じクローン造血発癌ドライバーを持つ細胞の膨張率と治療反応に影響します。

Aging facilitates the expansion of hematopoietic stem cells (HSCs) carrying clonal hematopoiesis-related somatic mutations and the development of myeloid malignancies, such as myeloproliferative neoplasms (MPNs). While cooperating mutations can cause transformation, it is unclear whether distinct bone marrow (BM) HSC-niches can influence the growth and therapy response of HSCs carrying the same oncogenic driver. Here we found different BM niches for HSCs in MPN subtypes. JAK-STAT signaling differentially regulates CDC42-dependent HSC polarity, niche interaction and mutant cell expansion. Asymmetric HSC distribution causes differential BM niche remodeling: sinusoidal dilation in polycythemia vera and endosteal niche expansion in essential thrombocythemia. MPN development accelerates in a prematurely aged BM microenvironment, suggesting that the specialized niche can modulate mutant cell expansion. Finally, dissimilar HSC-niche interactions underpin variable clinical response to JAK inhibitor. Therefore, HSC-niche interactions influence the expansion rate and therapy response of cells carrying the same clonal hematopoiesis oncogenic driver.