メラトニンは、MT2/cAMP/PKA/IRE1シグナル伝達経路を介してERストレスを阻害することにより、NAFLDの肝機能炎を改善します。

鉄依存性細胞死の形態であるフェロプトーシスは、非アルコール性脂肪肝疾患（NAFLD）の発症で最近観察されています。メラトニン（MEL）は、肝疾患を予防および治療するための潜在的な利点を示しています。MELがNAFLDの肝炎症を改善するかどうか、どのように改善するかは完全には理解されていません。ここでは、長期の高脂肪食（HFD）給餌によって誘導されるNAFLDのマウスモデルを確立しました。MEL治療は、全体的な代謝異常を改善し、マウスのNAFLDの進行を阻害することがわかりました。最も重要なことは、MELの補給により、鉄の過負荷やフェリチン輸送障害など、肝臓のHFD誘発鉄の恒常性障害が大幅に改善されたことです。別の場合、MELはHFD誘発性肝脂質過酸化を改善しました。肝細胞フェロプトーシスに対する外因性MELの回復的役割は、Paまたはerastin処理Hepg2細胞でも観察されました。機械的には、MT1ではなくMT2がMELの効果に関与していました。さらに、MEL治療はHFDまたはエラスチン活性化ERストレスを阻害し、PKA/IRE1シグナル伝達経路を活性化しました。P-PKAとP-IRE1の共発現は、MT2拮抗薬によって強化されました。PKAおよびIRE1の阻害はそれぞれ肝細胞フェロプトーシスを改善し、cAMP/PKAの活性化はフェロプトーシスに対するMELの効果を逆転させました。集合的に、これらの発見は、外因性MELがMT2/cAMP/PKA/IRE1経路を介したERストレスを改善することによりNAFLDの肝機能腺症を阻害することを示唆しており、MELがNAFLDにおける肝臓フェロプトーシスの治療のための有望な候補薬であることを証明しています。

Ferroptosis, an iron-dependent cell death form, has recently been observed in the development of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Melatonin (Mel) shows potential benefits for preventing and treating liver diseases. Whether and how Mel ameliorates hepatic ferroptosis in NAFLD is not fully understood. Here we established a mouse model of NAFLD induced by long-term high-fat diet (HFD) feeding. We found that Mel treatment ameliorated global metabolic abnormalities and inhibited the progression of NAFLD in mice. Most importantly, Mel supplementation significantly improved HFD-induced iron homeostasis disorders in the liver, including iron overload and ferritin transport disorders. For another, Mel ameliorated HFD-induced hepatic lipid peroxidation. The recuperative role of exogenous Mel on hepatocyte ferroptosis was also observed in PA- or Erastin-treated HepG2 cells. Mechanistically, MT2, but not MT1, was involved in the effect of Mel. Furthermore, Mel treatment inhibited HFD or Erastin-activated ER stress and activated the PKA/IRE1 signaling pathway. Co-expression of p-PKA and p-IRE1 was enhanced by the MT2 antagonist. Inhibitions of PKA and IRE1 respectively improved hepatocyte ferroptosis, and activations of cAMP/PKA reversed Mel's effect on ferroptosis. Collectively, these findings suggest that exogenous Mel inhibits hepatic ferroptosis in NAFLD by ameliorating ER stress through the MT2/cAMP/PKA/IRE1 pathway, proving that Mel is a promising candidate drug for the treatment of hepatic ferroptosis in NAFLD.