腫瘍の包括的なゲノムプロファイリングから報告される潜在的な病原性生殖細胞系列変異は、生殖細胞系列検査の古典的なアプローチを補完します

癌患者に対する臨床に基づいた生殖細胞系列検査に関する既存のガイダンスは、古典的な遺伝性癌症候群および確立された遺伝子と癌の種類の関連性の評価に有効です。しかし、現在のスクリーニング方法では、まれに浸透率が低下したり、潜在的な遺伝リスクがある患者を見逃してしまう可能性があります。腫瘍包括的ゲノムプロファイリング (CGP) による、遺伝性がんリスクを与える可能性のある生殖細胞変異の疑いのある二次的発見は、これらの限界に対処するのに役立つ可能性があります。しかし、生殖細胞系列変異の二次的所見の報告方法には一貫性がなく、これらの潜在的に重要な所見を透明かつ一貫して伝えるためのソリューションが必要です。選択されたがん感受性遺伝子 (CSG) における潜在的な病原性生殖細胞系列変異 (PPGV) の信頼性検出を向上させ、明確に報告するためのワークフローが、 125,000 人を超える進行がん患者の実際の臨床腫瘍 CGP からの研究データセットに適用されました。従来の臨床生殖細胞系評価では遺伝的リスクを把握するには不十分である可能性があるシナリオに焦点を当てて、腫瘍の種類全体で同定された PPGV の存在とパターンが評価されました。PPGV は、多くの「腫瘍以外」の状況を含む、広範囲の癌タイプにわたる組織ベースおよび液体ベースのアッセイを使用して、腫瘍 CGP 症例の 9.7% で同定されました。全体として、家族歴に関係なく生殖細胞系列検査に対する国家包括的がんネットワーク (NCCN) の推奨に従って、他のすべてのがん種 (9%) と同様の割合のがんで PPGV が特定されました (11%)。これらの発見は、腫瘍 CGP が進行がん患者の遺伝的感受性を確認する上で従来の生殖系列遺伝子評価を補完するツールとして機能できることを示唆しています。

Existing guidance regarding clinically informed germline testing for patients with cancer is effective for evaluation of classic hereditary cancer syndromes and established gene/cancer type associations. However, current screening methods may miss patients with rare, reduced penetrance, or otherwise occult hereditary risk. Secondary finding of suspected germline variants that may confer inherited cancer risk via tumor comprehensive genomic profiling (CGP) has the potential to help address these limitations. However, reporting practices for secondary finding of germline variants are inconsistent, necessitating solutions for transparent and coherent communication of these potentially important findings. A workflow for improved confidence detection and clear reporting of potential pathogenic germline variants (PPGV) in select cancer susceptibility genes (CSG) was applied to a research dataset from real-world clinical tumor CGP of > 125,000 patients with advanced cancer. The presence and patterns of PPGVs identified across tumor types was assessed with a focus on scenarios in which traditional clinical germline evaluation may have been insufficient to capture genetic risk. PPGVs were identified in 9.7% of tumor CGP cases using tissue- and liquid-based assays across a broad range of cancer types, including in a number of "off-tumor" contexts. Overall, PPGVs were identified in a similar proportion of cancers with National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recommendations for germline testing regardless of family history (11%) as in all other cancer types (9%). These findings suggest that tumor CGP can serve as a tool that is complementary to traditional germline genetic evaluation in helping to ascertain inherited susceptibility in patients with advanced cancer.