新規のELOVL4変異体L168Sは、幼児期発症の脊髄小脳失調症-34および網膜機能障害を引き起こす：症例報告

脊髄小脳失調症 34 (SCA34) は、加齢に伴う小脳変性と超長鎖脂肪酸 4 伸長 (ELOVL4) 遺伝子の変異によって引き起こされる運動失調を特徴とする常染色体優性遺伝疾患です。ELOVL4 酵素は、神経、生殖、皮膚の機能に重要な超長鎖飽和脂肪酸 (VLC-SFA) と超長鎖多価不飽和脂肪酸 (VLC-PUFA) の両方の生合成を触媒します。ELOVL4 のいくつかの変異体は、乾燥した鱗片状の皮膚を特徴とする皮膚疾患である赤角角皮症バリアビリス (EKV) の有無にかかわらず、SCA34、常染色体優性シュタルガルト様黄斑ジストロフィー (STGD3)、およびそれに関連する発作を含む、さまざまな組織特異的疾患を引き起こすことが示されています。神経魚鱗癬性障害。不可解なのは、同じ遺伝子内の異なる変異がどのようにして異なる組織特異的な障害を引き起こすように見えるかということです。現在までに、ELOVL4 の切断を引き起こす ELOVL4 変異体によって引き起こされる SCA34 と STGD3 の両方の病状を呈した SCA34 患者は一人もいません。今回我々は、3歳半頃から重度の構音障害と歩行障害を発症し、4歳半までに動けなくなるまで進行したベルギー系イタリア人の少女において、幼児期に発症し急速に進行する小脳変性と網膜機能不全を呈した新規症例を報告する。脳磁気共鳴画像法（MRI）により、進行性の虫歯、小脳、皮質の萎縮、進行性の脳梁痩身、およびMRIで見えるホットクロスバンサインが明らかになりました。眼科検査では、網膜電図検査によって測定された進行性黄斑機能不全も明らかになりました。エクソーム配列決定を使用して、我々は患者の新規ヘテロ接合性ELOVL4バリアント、c.503 T > C (p. L168S)を特定した。この新規な ELOVL4 バリアントの酵素機能と、それがどのように VLC-PUFA および VLC-SFA 生合成のレベルを変化させて小脳および網膜の機能不全に寄与するかを理解するために、我々は野生型 ELOVL4 または L168S ELOVL4 バリアントを細胞培養で発現させ、VLC-PUFA または VLC-SFA 前駆体を含む培養。我々は、L168S ELOVL4 バリアントには VLC-SFA と VLC-PUFA の生合成が欠損していることを示しました。私たちの研究は、これらの脂肪酸の異なる枯渇が、EKVの有無にかかわらずSCA34の発病メカニズムに寄与する要因である可能性があることを示唆しています。今後の研究は、さまざまなELOVL4変異体がさまざまな発症年齢でさまざまな組織特異的疾患をどのように引き起こすかをさらに明らかにするのに役立つでしょう。

Spinocerebellar ataxia 34 (SCA34) is an autosomal dominant inherited disease characterized by age-related cerebellar degeneration and ataxia caused by mutations in the Elongation of Very Long Chain Fatty Acid-4 (ELOVL4) gene. The ELOVL4 enzyme catalyzes the biosynthesis of both very long chain saturated fatty acids (VLC-SFA) and very long chain polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFA) that are important for neuronal, reproductive, and skin function. Several variants in ELOVL4 have been shown to cause different tissue-specific disorders including SCA34 with or without Erythrokeratodermia Variabilis (EKV), a skin condition characterized by dry, scaly skin, Autosomal Dominant Stargardt-Like Macular Dystrophy (STGD3), and seizures associated with neuro-ichthyotic disorders. What is puzzling is how different mutations in the same gene seem to cause different tissue-specific disorders. To date, no SCA34 patients have presented with both SCA34 and STGD3 pathology that is caused by ELOVL4 variants that cause truncation of ELOVL4. Here, we report a novel case of an early childhood onset and rapidly progressive cerebellar degeneration and retinal dysfunction in a Belgian-Italian girl who developed severe dysarthria and gait problems starting at about 3.5 years of age and progressed to immobility by 4.5 years of age. Brain magnetic resonance imaging (MRI) revealed progressive vermian, cerebellar, cortical atrophy, progressive corpus callosum slimming, and hot cross bun sign visible on the MRI. Ophthalmological examinations also revealed progressive macular dysfunction as measured by electroretinography. Using exome sequencing, we identified a novel heterozygous ELOVL4 variant, c.503 T > C (p. L168S) in the patient. To understand the enzymatic function of this novel ELOVL4 variant and how it alters the levels of VLC-PUFA and VLC-SFA biosynthesis to contribute to cerebellar and retinal dysfunction, we expressed wild-type ELOVL4 or the L168S ELOVL4 variant in cell culture and supplemented the cultures with VLC-PUFA or VLC-SFA precursors. We showed that the L168S ELOVL4 variant is deficient in the biosynthesis of VLC-SFA and VLC-PUFA. Our work suggests that differential depletion of these fatty acids may be a contributing factor to the pathogenic mechanism of SCA34 with or without EKV. Further studies will help further define how the different ELOVL4 variants cause different tissue-specific disorders with variable ages of onset.