2 つの CGRP 応答性受容体におけるエレヌマブ、アイモヴィグの薬理学的特性評価

背景と目的: カルシトニン遺伝子関連ペプチド (CGRP) は片頭痛の病態生理学に関与しています。CGRP は 2 つの受容体を通じてシグナルを伝達できます。標準的な CGRP 受容体には、カルシトニン受容体様受容体 (CLR) と受容体活性修飾タンパク質 1 (RAMP1) が含まれます。AMY1 受容体は、RAMP1 を持つカルシトニン受容体 (CTR) を構成します。受容体拮抗薬などの CGRP 活性を低下させる薬剤は、片頭痛の治療と予防として承認されています。正規の CGRP 受容体を標的とするように設計されているにもかかわらず、エレヌマブ (モノクローナル抗体アンタゴニスト) を含むこれらのアンタゴニストが AMY1 受容体にも拮抗できることを示唆する新たな証拠が存在します。しかし、一致した条件下での受容体間の直接比較は行われていないため、受容体間の選択性を推定することは困難です。したがって、本発明者らは、αCGRPおよびβCGRPを含む複数のリガンドを用いて、両方のCGRP応答性受容体においてエレヌマブを特徴付けた。 実験的アプローチ: エレヌマブ拮抗作用は、cAMP 産生を測定する IC50 および pKB 実験を通じて定量化されました。我々は、ヒト CGRP 受容体を内因的に発現する SK-N-MC 細胞と、ヒト CGRP または AMY1 受容体のいずれかを発現するように一過的にトランスフェクトされた HEK293S および Cos7 細胞を使用しました。 主な結果: エレヌマブは、細胞、アゴニスト、分析アプローチ、および/またはアッセイ形式に応じて、CGRP 受容体に対して約 20 ～ 120 倍の優先度で CGRP 受容体と AMY1 受容体の両方に拮抗しました。エレヌマブは両方の形態の CGRP に同等に拮抗し、両方の受容体で競合的な可逆的アンタゴニストとして作用すると思われます。 結論と影響: CGRP 受容体を標的とするように設計されているにもかかわらず、エレヌマブは AMY1 受容体に拮抗する可能性があります。両方の受容体で CGRP 活性に拮抗するその能力は、エレヌマブの臨床プロファイルをより深く理解するのに役立つ可能性があります。

BACKGROUND AND PURPOSE: Calcitonin gene-related peptide (CGRP) is involved in migraine pathophysiology. CGRP can signal through two receptors. The canonical CGRP receptor comprises the calcitonin receptor-like receptor (CLR) and receptor activity-modifying protein 1 (RAMP1); the AMY1 receptor comprises the calcitonin receptor (CTR) with RAMP1. Drugs that reduce CGRP activity, such as receptor antagonists, are approved for the treatment and prevention of migraine. Despite being designed to target the canonical CGRP receptor, emerging evidence suggests that these antagonists, including erenumab (a monoclonal antibody antagonist) can also antagonise the AMY1 receptor. However, it is difficult to estimate its selectivity between receptors because direct comparisons between receptors under matched conditions have not been made. We therefore characterised erenumab at both CGRP-responsive receptors with multiple ligands, including αCGRP and βCGRP. EXPERIMENTAL APPROACH: Erenumab antagonism was quantified through IC50 and pKB experiments, measuring cAMP production. We used SK-N-MC cells which endogenously express the human CGRP receptor, and HEK293S and Cos7 cells transiently transfected to express either human CGRP or AMY1 receptors. KEY RESULTS: Erenumab antagonised both the CGRP and AMY1 receptors with a ~20-120-fold preference for the CGRP receptor, depending on the cells, agonist, analytical approach and/or assay format. Erenumab antagonised both forms of CGRP equally, and appeared to act as a competitive reversible antagonist at both receptors. CONCLUSION AND IMPLICATIONS: Despite being designed to target the CGRP receptor, erenumab can antagonise the AMY1 receptor. Its ability to antagonise CGRP activity at both receptors may be useful in better understanding the clinical profile of erenumab.