LRP-1経路を介した分泌および細胞表面タンパク質の標的リソソーム分解

タンパク質調節不全は、多くの異なる疾患の病因の原因として特徴付けられています。容易に麻薬性のポケットや触媒的に活性な部位を欠くタンパク質の場合、標的タンパク質の分解は魅力的な治療アプローチです。標的タンパク質の分解のためのいくつかの方法が開発されていますが、標的の効率的な分解を促進する低分子量分子の需要が残っています。この研究では、TG2/LRP-1経路をレバレッジする短いグルテンペプチドを使用してリソソームに標的としながら、低分子リガンドを介して目的のタンパク質を結合する一連の異質な分子の合成と検証について説明します。このアプローチを使用して、代表的な分泌物、細胞表面、および膜貫通タンパク質、特にストレプトアビジン、ビタミンB12受容体、キュービリン、およびインテグリンαvβ5を効果的にエンドサイトースして分泌し、膜貫通タンパク質を低下させることができることを実証します。これらのプロトタイプの分子の最適化は、薬理学的に関連するLYTAC剤を生成する可能性があります。

Protein dysregulation has been characterized as the cause of pathogenesis in many different diseases. For proteins lacking easily druggable pockets or catalytically active sites, targeted protein degradation is an attractive therapeutic approach. While several methods for targeted protein degradation have been developed, there remains a demand for lower molecular weight molecules that promote efficient degradation of their targets. In this work, we describe the synthesis and validation of a series of heterobifunctional molecules that bind a protein of interest through a small molecule ligand while targeting them to the lysosome using a short gluten peptide that leverages the TG2/LRP-1 pathway. We demonstrate that this approach can be used to effectively endocytose and degrade representative secreted, cell surface, and transmembrane proteins, notably streptavidin, the vitamin B12 receptor, cubilin, and integrin αvβ5. Optimization of these prototypical molecules could generate pharmacologically relevant LYTAC agents.