アルツハイマー病の現在および将来の治療戦略：医薬品開発ボトルネックの概要

アルツハイマー病（AD）は、世界中で最も一般的な慢性神経変性疾患です。それは、失語症やアグノシアなどの認知機能障害、および行動異常などの精神症状を引き起こします。これらはすべて、患者の家族に重大な心理的および経済的負担をもたらします。現在、ADの治療には特定の薬物は利用できず、ADの現在の薬物は疾患の発症と進行のみを遅らせるだけです。ADの病態生理学的基礎には、ベータアミロイドタンパク質（Aβ）、異常なタウタンパク質のリン酸化、アセチルコリン含有量、グルタミン酸毒性、炎症、炎症反応、ミトコンドリアターゲティング、多ターゲットの活性の低下、多ターゲットの異常な堆積が含まれます。米国食品医薬品局（FDA）は、臨床使用のために5つの薬物を承認しました：タクリン、ドネペジル、カルバラチン、ガランタミン、メマンチン、およびレカネマブ。私たちは、臨床試験を受けた新しい薬物に焦点を当てていますが、そのほとんどは、過度の臨床副作用や有効性が低い結果として成功していません。Aducanumabは2021年6月7日にFDAから迅速な承認を受けましたが、その長期的な安全性と忍容性にはさらなる監視と確認が必要です。この文献レビューでは、ADの発生と発達の根底にある病態生理学的メカニズムを探ることを目指しました。私たちは、抗Aβおよび抗TAU薬、ミトコンドリア標的とマルチターゲット、市販の薬物、医薬品開発で遭遇したボトルネック、および将来の医薬品開発のための可能な標的と治療戦略に焦点を当てました。ADの将来の薬物療法のための新しい概念と方法を提示したいと考えています。

Alzheimer's disease (AD) is the most common chronic neurodegenerative disease worldwide. It causes cognitive dysfunction, such as aphasia and agnosia, and mental symptoms, such as behavioral abnormalities; all of which place a significant psychological and economic burden on the patients' families. No specific drugs are currently available for the treatment of AD, and the current drugs for AD only delay disease onset and progression. The pathophysiological basis of AD involves abnormal deposition of beta-amyloid protein (Aβ), abnormal tau protein phosphorylation, decreased activity of acetylcholine content, glutamate toxicity, autophagy, inflammatory reactions, mitochondria-targeting, and multi-targets. The US Food and Drug Administration (FDA) has approved five drugs for clinical use: tacrine, donepezil, carbalatine, galantamine, memantine, and lecanemab. We have focused on the newer drugs that have undergone clinical trials, most of which have not been successful as a result of excessive clinical side effects or poor efficacy. Although aducanumab received rapid approval from the FDA on 7 June 2021, its long-term safety and tolerability require further monitoring and confirmation. In this literature review, we aimed to explore the possible pathophysiological mechanisms underlying the occurrence and development of AD. We focused on anti-Aβ and anti-tau drugs, mitochondria-targeting and multi-targets, commercially available drugs, bottlenecks encountered in drug development, and the possible targets and therapeutic strategies for future drug development. We hope to present new concepts and methods for future drug therapies for AD.