mRNA CAR T細胞工学のための免疫チェックポイント統合抑制を伴う整理可能な脂質ナノ粒子

プログラムされた細胞死タンパク質1（PD-1）シグナル伝達経路は、腫瘍微小環境（TME）におけるT細胞活性が減衰した主要な供給源です。抗体遮断を使用してPD-1経路を阻害する臨床的アプローチは広く成功していますが、これらのアプローチは広範囲にわたるPD-1抑制につながり、自己免疫反応のリスクを高めます。この研究は、T細胞における同時治療mRNA発現とRNA干渉（RNAI）を介した過渡遺伝子ノックダウンのためのイオン化可能な脂質ナノ粒子（LNP）プラットフォームの開発を報告します。このプラットフォームの開発では、2つのRNA貨物の間で、協力的にカプセル化されたときに興味深い相互作用が観察され、いずれかの貨物のみを供給するのと比較して、発現とノックダウンの特性が改善されました。このメッセンジャーRNA（mRNA）/小さな干渉RNA（siRNA）共産業プラットフォームを採用して、PD-1を標的とするキメラ抗原受容体（CAR）mRNAおよびsiRNAを採用して、PD-1を初代ヒトT細胞Ex vivoおよび強力なCAR発現およびPD-1ノックダウンT細胞の全体的な活性化状態に明らかな変化なしに観察されました。この送達プラットフォームは、改善された癌免疫療法の発生を含む、多くの免疫エンジニアリングアプリケーションのための一時的な免疫遺伝子調節の大きな可能性を示しています。この記事は著作権によって保護されています。無断転載を禁じます。

The programmed cell death protein 1 (PD-1) signaling pathway is a major source of dampened T cell activity in the tumor microenvironment (TME). While clinical approaches to inhibiting the PD-1 pathway using antibody blockade have been broadly successful, these approaches lead to widespread PD-1 suppression, increasing the risk of autoimmune reactions. This work reports the development of an ionizable lipid nanoparticle (LNP) platform for simultaneous therapeutic mRNA expression and RNA interference (RNAi)-mediated transient gene knockdown in T cells. In developing this platform, interesting interactions were  observed between the two RNA cargoes when co-encapsulated, leading to improved expression and knockdown characteristics compared to delivering either cargo alone. This messenger RNA (mRNA)/small interfering RNA (siRNA) co-delivery platform was  adopted to deliver chimeric antigen receptor (CAR) mRNA and siRNA targeting PD-1 to primary human T cells ex vivo and strong CAR expression and PD-1 knockdown were  observed without apparent changes to overall T cell activation state. This delivery platform shows great promise for transient immune gene modulation for a number of immunoengineering applications, including in the development of improved cancer immunotherapies. This article is protected by copyright. All rights reserved.