PseudomonasカルボキシペプチダーゼG2による活性化のためのP-ヒドロキシベンジル - アルコール結合グルタミン酸プロドラッグの開発G2

標的薬物送達に使用される指示された酵素プロドラッグ療法には、化学的に安定し、活性化酵素によって効率的に処理されるプロドラッグが必要です。最近、シュードモナスカルボキシペプチダーゼG2（CPG2）によって活性化できる細胞毒性天然産物5'-O-スルファモイラデノシン（AMS、1）のグルタミン酸マスクバージョンであるAMS-6-Glu（2）の開発を報告しました。ここでは、第2世代のプロドラッグであるAMS-5'-Phoba-Glu（5）の開発を報告します。P-ヒドロキシベンジルアルコール（FOBA）自己イモ化リンカーの使用は、従来のP-アミノベンジルアルチョール（PABA）リンカーで観察された予期しない化学不安定性を克服しました。

Directed enzyme-prodrug therapies used for targeted drug delivery require prodrugs that are chemically stable and processed efficiently by the activating enzyme. We recently reported the development of AMS-6-Glu (2), a glutamate-masked version of the cytotoxic natural product 5'-O-sulfamoyladenosine (AMS, 1) that can be activated by Pseudomonas carboxypeptidase G2 (CPG2). Herein, we report the development of a second-generation prodrug, AMS-5'-PHOBA-Glu (5), that undergoes cleavage by CPG2 with >160-fold higher efficiency. Use of a p-hydroxybenzyl alcohol (PHOBA) self-immolative linker overcame unexpected chemical instability observed with a conventional p-aminobenzyl alchohol (PABA) linker.