皮膚線維芽細胞の前駆細胞の系統のコミットメントは、KDM6Bを介したクロマチン脱メチル化によって制御されています

真皮線維芽細胞前駆細胞（DFP）は、皮膚の発達中に異なる線維芽細胞系統に分化します。ただし、DFP分化を調節するエピジェネティックなメカニズムは不明です。私たちの目的は、マルチモーダルシングルセルアプローチ、エピジェネティックアッセイ、およびアログラフト技術を使用して、DFP状態とその分化電位を支配するメカニズムを定義することでした。私たちの最初の結果は、DFPの全体的な転写プロファイルがH3K27ME3によって抑制され、系統特異的遺伝子でアクセスできないクロマチンを持っていることを示しました。驚くべきことに、DFPSの抑圧的なクロマチンプロファイルは、多能性の可能性にもかかわらず、同種移植アッセイで皮膚を改善することができません。クロマチンの抑制症は、H3K27ME3デメチラーゼ、KDM6B/JMJD3によって調節されたと仮定しました。マウスにおけるKDM6B/JMJD3の真皮線維芽細胞特異的欠失は、追加の単一細胞RNA-Seq、Chip-seq、およびアログラフティングアッセイによって確認された成熟皮膚乳頭機能の脂肪細胞コンパートメントアブレーションと阻害をもたらしました。KDM6B/JMJD3によるマウス皮膚の発達中に、DFPが機能的に抑制されると結論付けています。したがって、私たちの研究は、DFPが異なる線維芽細胞系統にどのように区別するかについてのマルチモーダルの理解を明らかにし、新しい公開されたマルチオミクス検索ツールを提供します。

Dermal Fibroblast Progenitors (DFPs) differentiate into distinct fibroblast lineages during skin development. However, the epigenetic mechanisms that regulate DFP differentiation are not known. Our objective was to use multimodal single-cell approaches, epigenetic assays, and allografting techniques to define a DFP state and the mechanism that governs its differentiation potential. Our initial results indicated that the overall transcription profile of DFPs is repressed by H3K27me3 and has inaccessible chromatin at lineage-specific genes. Surprisingly, the repressive chromatin profile of DFPs renders them unable to reform the skin in allograft assays despite their multipotent potential. We hypothesized that chromatin derepression was modulated by the H3K27me3 demethylase, Kdm6b/Jmjd3. Dermal fibroblast-specific deletion of Kdm6b/Jmjd3 in mice resulted in adipocyte compartment ablation and inhibition of mature dermal papilla functions, confirmed by additional single-cell RNA-seq, ChIP-seq, and allografting assays. We conclude that DFPs are functionally derepressed during murine skin development by Kdm6b/Jmjd3. Our studies therefore reveal a multimodal understanding of how DFPs differentiate into distinct fibroblast lineages and provide a novel publicly available multiomics search tool.