成長ホルモン欠乏症（GHD）逆転試験：孤立性GHDを持つ思春期の小児における成長ホルモン治療の中止と継続の最終身長に対する影響 - 非劣性ランダム化比較試験（RCT）

背景: 成長ホルモン欠乏症 (GHD) は、低身長の最も一般的な内分泌原因であり、単独で (I-GHD) 発生することもあれば、他の下垂体ホルモン欠乏症と組み合わされて発生することもあります。英国では毎年約 500 人の子供が GHD と診断され、そのうち 75% が I-GHD です。成長ホルモン (GH) 療法は、正常な最終身長 (FH) を達成することを目標として、GHD の小児の成長を改善します。GH療法は、成人のFHに達するまで毎日注射として行われます。しかし、I-GHD の多くの小児では状態が逆転し、FH で再検査すると 64 ～ 82% で正常なピーク GH が検出されます。したがって、診断と FH の間のある時点で、おそらく思春期の性ホルモンの増加により、I-GHD は逆転したに違いありません。I-GHD が頻繁に回復するという証拠が増えているにもかかわらず、伝統的に毎日の GH 注射は FH が達成されるまで続けられています。 方法/設計: 思春期初期に正常であると再検査された I-GHD の子供は、GHD を持たない子供の FH に匹敵する FH に達することが証拠によって示唆されています。GHD逆転研究には、英国12か所の通常の内分泌クリニックとオーストリアの5か所の施設に所属するI-GHD（本来のピークGH < 6.7 mcg/L）を有し、早期の再検査で欠乏症が回復した138人の小児が参加する。小児は、GH 療法を継続するか中止するかに無作為に割り付けられます。この第III相国際多施設非盲検ランダム化比較非劣性試験（社内パイロット研究を含む）では、早期にI-GHD回復を示し、GH療法を中止した小児がFHに近い非劣性のSDS（主要転帰）を達成するかどうかを評価する。; 劣等マージン 0.55 SD)、GH を継続している人よりも目標身長 (TH) から FH 近く、HRQoL、骨の健康指数、および脂質プロファイル (副次的アウトカム) を差し引いた値。さらに、この研究では、早期再検査シナリオにおける GH 中止の費用対効果を評価します。 議論: この研究で、I-GHD 逆転が推定される小児のかなりの割合が、思春期に目標範囲内に近い FH を達成するのに十分な量の GH を自然に生成することが示されれば、この新しいケア経路は国内/国際的な実践を急速に改善することになるでしょう。想定される回復率が 50% であれば、薬剤費だけで年間 180 万～460 万ポンド (205 万～524 万ユーロ) の英国の医療サービスコストの削減が見込まれることになります。この新しいケア経路は、子供たちが不必要な毎日の GH 注射を受け、その結果生じる潜在的な副作用にさらされることも防ぐでしょう。 トライアル登録: EudraCT 番号: 2020-001006-39。

BACKGROUND: Growth hormone deficiency (GHD) is the commonest endocrine cause of short stature and may occur in isolation (I-GHD) or combined with other pituitary hormone deficiencies. Around 500 children are diagnosed with GHD every year in the UK, of whom 75% have I-GHD. Growth hormone (GH) therapy improves growth in children with GHD, with the goal of achieving a normal final height (FH). GH therapy is given as daily injections until adult FH is reached. However, in many children with I-GHD their condition reverses, with a normal peak GH detected in 64-82% when re-tested at FH. Therefore, at some point between diagnosis and FH, I-GHD must have reversed, possibly due to increase in sex hormones during puberty. Despite increasing evidence for frequent I-GHD reversal, daily GH injections are traditionally continued until FH is achieved. METHODS/DESIGN: Evidence suggests that I-GHD children who re-test normal in early puberty reach a FH comparable to that of children without GHD. The GHD Reversal study will include 138 children from routine endocrine clinics in twelve UK and five Austrian centres with I-GHD (original peak GH < 6.7 mcg/L) whose deficiency has reversed on early re-testing. Children will be randomised to either continue or discontinue GH therapy. This phase III, international, multicentre, open-label, randomised controlled, non-inferiority trial (including an internal pilot study) will assess whether children with early I-GHD reversal who stop GH therapy achieve non-inferior near FH SDS (primary outcome; inferiority margin 0.55 SD), target height (TH) minus near FH, HRQoL, bone health index and lipid profiles (secondary outcomes) than those continuing GH. In addition, the study will assess cost-effectiveness of GH discontinuation in the early retesting scenario. DISCUSSION: If this study shows that a significant proportion of children with presumed I-GHD reversal generate enough GH naturally in puberty to achieve a near FH within the target range, then this new care pathway would rapidly improve national/international practice. An assumed 50% reversal rate would provide potential UK health service cost savings of £1.8-4.6 million (€2.05-5.24 million)/year in drug costs alone. This new care pathway would also prevent children from having unnecessary daily GH injections and consequent exposure to potential adverse effects. TRIAL REGISTRATION: EudraCT number: 2020-001006-39.