内皮スペン欠乏によるrRNA遺伝子転写の抑制は、核小体ストレスを介して腫瘍血管系を正常化します

ヒトの癌は、腫瘍の成長を促進し、ほとんどの現在の治療法を減衰させるカオスで機能不全の血管系を誘導しますが、根本的なメカニズムは不明です。ここでは、転写抑制因子であるSpen（分割末端）が、内皮細胞（EC）のリボソームRNA（RRNA）合成を調整し、生理学的および腫瘍血管新生に必要であることを示します。スペン欠乏症はECの増殖を減衰させ、p53活性化に起因する網膜血管新生が鈍化しました。さらに、Spenノックダウンは、rRNA転写を抑制し、p53を介した核小体ストレスをトリガーする非コードプロモーターRNA（PRNA）を上方制御することによりp53を活性化しました。ヒトがん生検では、低内皮スペンレベルが全生存期間の延長と相関していました。マウスで一貫して、内皮のスペン欠乏症はRRNA発現を損ない、p53ハプロインスフィン性によって廃止された腫瘍血管を正規化することにより、腫瘍の成長と転移を抑制しました。RRNA遺伝子転写は、RNAポリメラーゼI（RNPI）によって駆動されます。RNPI阻害剤であるCX-5461は、腫瘍血管の正常化に対するスペンアブレーションの効果を再現し、CX-5461とシスプラチンを組み合わせることで、マウスの腫瘍の治療に対する有効性が大幅に改善されることがわかりました。合わせて、これらの結果は、RRNA遺伝子転写とリボソーム生合成を可能にするためにPRNAを抑制することにより、血管新生にスペンが必要であることを示しており、RNPIは癌の腫瘍血管正常化療法の標的を表していることを示しています。

Human cancers induce a chaotic, dysfunctional vasculature that promotes tumor growth and dampens most current therapies, but the underlying mechanism has been unclear. Here we show that SPEN (split end), a transcription repressor, coordinates ribosome RNA (rRNA) synthesis in endothelial cells (ECs) and is required for physiological and tumor angiogenesis. SPEN deficiency attenuated EC proliferation and blunted retinal angiogenesis, which was attributed to p53 activation. Furthermore, SPEN knockdown activated p53 by upregulating the noncoding promoter RNA (pRNA), which represses rRNA transcription and triggers p53-mediated nucleolar stress. In human cancer biopsies, low endothelial SPEN level correlated with extended overall survival. Consistently in mice, endothelial SPEN deficiency compromised rRNA expression and repressed tumor growth and metastasis by normalizing tumor vessels, which was abrogated by p53 haploinsufficiency. rRNA gene transcription is driven by RNA polymerase I (RNPI). We found that CX-5461, an RNPI inhibitor, recapitulated the effect of Spen ablation on tumor vessel normalization, and combining CX-5461 with cisplatin substantially improved the efficacy on treating tumors in mice. Together, these results demonstrate that SPEN is required for angiogenesis by repressing pRNA to enable rRNA gene transcription and ribosomal biogenesis, and that RNPI represents a target for tumor vessel normalization therapy of cancer.