KRAS G12C 変異を持つ固形腫瘍における単剤ジバラシブ (GDC-6036)

背景: Divarasib (GDC-6036) は、高い効力と選択性を持つように設計された共有結合型 KRAS G12C 阻害剤です。 方法：第1相試験では、KRAS G12C変異を有する進行性または転移性固形腫瘍患者を対象に、1日1回経口投与されたジバラシブ（50～400mgの用量）を評価した。主な目的は安全性の評価でした。薬物動態、研究者が評価した抗腫瘍活性、反応と耐性のバイオマーカーも評価されました。 結果：合計137人の患者（非小細胞肺がん[NSCLC]60人、結腸直腸がん55人、その他の固形腫瘍22人）がジバラシブを受けた。用量を制限する毒性作用や治療に関連した死亡は報告されていません。治療に関連した有害事象は 127 人の患者 (93%) で発生しました。グレード 3 のイベントは 15 人の患者 (11%) で発生し、グレード 4 のイベントは 1 人の患者 (1%) で発生しました。治療に関連した有害事象により、19 人の患者（14%）で用量が減少し、4 人の患者（3%）で治療が中止されました。NSCLC患者のうち、53.4％の患者で奏効が確認され（95％信頼区間[CI]、39.9～66.7）、無増悪生存期間中央値は13.1カ月（95％信頼区間、8.8～66.7）で推定できなかった。）。結腸直腸がん患者のうち、29.1％の患者で確定奏効が観察され（95％CI、17.6～42.9）、無増悪生存期間中央値は5.6カ月（95％CI、4.1～8.2）でした。他の固形腫瘍患者でも反応が観察されました。循環腫瘍 DNA の連続評価では、反応に関連する KRAS G12C バリアント対立遺伝子頻度の低下が示され、ジバラシブ耐性を付与する可能性のあるゲノム変化が特定されました。 結論: ディバラシブによる治療は、KRAS G12C 陽性腫瘍全体で持続的な臨床反応をもたらし、ほとんどが低悪性度の有害事象でした。(Genentech による資金提供、ClinicalTrials.gov 番号、NCT04449874)。

BACKGROUND: Divarasib (GDC-6036) is a covalent KRAS G12C inhibitor that was designed to have high potency and selectivity. METHODS: In a phase 1 study, we evaluated divarasib administered orally once daily (at doses ranging from 50 to 400 mg) in patients who had advanced or metastatic solid tumors that harbor a KRAS G12C mutation. The primary objective was an assessment of safety; pharmacokinetics, investigator-evaluated antitumor activity, and biomarkers of response and resistance were also assessed. RESULTS: A total of 137 patients (60 with non-small-cell lung cancer [NSCLC], 55 with colorectal cancer, and 22 with other solid tumors) received divarasib. No dose-limiting toxic effects or treatment-related deaths were reported. Treatment-related adverse events occurred in 127 patients (93%); grade 3 events occurred in 15 patients (11%) and a grade 4 event in 1 patient (1%). Treatment-related adverse events resulted in a dose reduction in 19 patients (14%) and discontinuation of treatment in 4 patients (3%). Among patients with NSCLC, a confirmed response was observed in 53.4% of patients (95% confidence interval [CI], 39.9 to 66.7), and the median progression-free survival was 13.1 months (95% CI, 8.8 to could not be estimated). Among patients with colorectal cancer, a confirmed response was observed in 29.1% of patients (95% CI, 17.6 to 42.9), and the median progression-free survival was 5.6 months (95% CI, 4.1 to 8.2). Responses were also observed in patients with other solid tumors. Serial assessment of circulating tumor DNA showed declines in KRAS G12C variant allele frequency associated with response and identified genomic alterations that may confer resistance to divarasib. CONCLUSIONS: Treatment with divarasib resulted in durable clinical responses across KRAS G12C-positive tumors, with mostly low-grade adverse events. (Funded by Genentech; ClinicalTrials.gov number, NCT04449874.).