水性培地でケモカインを結合するための硫酸コンドロイチンの硫酸化効果：分子シミュレーションからの立体構造の不均一性とダイナミクス

グリコサミノグリカン（GAG）の重要なクラスであるコンドロイチン硫酸塩（CS）の硫化パターンと硫酸化の程度、およびケモカインとの相互作用は、さまざまな疾患の責任があります。分子レベルでのこのような複雑な生物学的現象の根本的なメカニズムと合理的な薬物設計におけるそれらの応用を実現するには、CSSの立体構造とダイナミクスに関する研究が必要です。これを調査するために、この研究では、CS-C、CS-E、CS-Tなどのオクタデカサク糖CSの異なる硫酸化バリアントを使用して、自由な形態で縛られたときに、一連の原子分子動力学（MD）シミュレーションを実行しました。タンパク質ケモカインCXCL8ダイマー水性媒体中。CXCL8ダイマーを使用したCSSの計算結合自由エネルギーは好ましいものであり、硫酸化の程度は、顕著な疎水性および水素結合された相互作用で錯化プロセスをさらに有効にします。認識は、ガウス混合アプローチから計算されたCS分子の構成エントロピー損失に関連していることがわかります。これは、硫酸化の程度がプロセスを調節することをサポートしています。K-Meansアルゴリズムとエンドツーエンドの距離測定を介したクラスター分析により、遊離CS分子は線形立体構造を採用しましたが、タンパク質との結合中の非線形の立体構造が認められたことが明らかになりました。バインドされた形式での非線形フォームの適応は、硫酸化の少ないCS-CおよびCS-Eにとって注目に値します。好ましい4C1コンフォメーションとは別に、GLCUAユニットのリングパッカーのフリーエネルギーマップからのスキューボート型の時折の外観が観察されましたが、これは硫化の影響を受けません。認識中に、CSイントラCSおよびCS-CXCL8水素結合（HBS）の平均緩和時間は、CS水HBSの大きさよりも約少ないことがわかります。。CSSにおける囲まれた水分子の翻訳運動はサブリン拡散を示し、それらによって生み出された障害とケモカインの存在により、重度に硫酸化された分子の周りのサブリン性の程度が増加し、著しく低い異質性拡散を示しました。

The sulfation patterns and degree of sulfation of chondroitin sulfate (CS), an important class of glycosaminoglycans (GAG), and their interactions with chemokines are accountable for various diseases. To realize the underlying mechanism of such complex biological phenomena at a molecular level and their application in rational drug design, a study on conformations and dynamics of CSs is necessary. To explore this, in this study, we performed a series of atomistic molecular dynamics (MD) simulations with different sulfated variants of octadecasaccharide CS, like CS-C, CS-E, and CS-T, in their free forms and when bound to the protein chemokine CXCL8 dimer in an aqueous medium. The calculated binding free energy of CSs with the CXCL8 dimer is favorable, and the degree of sulfation favors the complexation process further with prominent hydrophobic and hydrogen-bonded interactions. We find that the recognition is associated with the configurational entropy loss of the CS molecules as calculated from the Gaussian mixture approach, which supports that the degree of sulfation regulates the process. Cluster analysis through the k-means algorithm and end-to-end distance measurement revealed that although the free CS molecules adopted linear conformations, the nonlinear conformations during binding with protein were noted. Adaptation of nonlinear forms in the bound forms is noteworthy for the less-sulfated CS-C and CS-E. Apart from favorable 4C1 conformations, the occasional appearance of skew-boat forms from the free-energy map of ring pucker for the GlcUA unit was observed, which remains unaffected by the sulfation. We find that during recognition, the average relaxation time of intra-CS and inter-CS-CXCL8 hydrogen bonds (HBs) is about a magnitude lesser than that of CS-water HBs, most prominent on the involvement of higher sulfated CS-T analogues. The translational motion of surrounded water molecules in CSs exhibited sublinear diffusion, and the degree of sublinearity increases around the heavily sulfated molecules due to the hindrance created by them as well as the presence of the chemokine and exhibited markedly slow heterogeneous diffusion.