C3糸球体症および免疫グロブリン媒介膜増殖性糸球体腎炎における補体遺伝子の稀な変異体

背景: C3 糸球体症および特発性免疫グロブリン媒介膜増殖性糸球体腎炎 (Ig-MPGN) は、まれな補体媒介腎疾患です。遺伝性の C3 糸球体症/Ig-MPGN についてはほとんど報告されていません。 方法：全国登録からのC3糸球体症（n=296）またはIg-MPGN（n=102）の患者398人を対象に、3つの補体遺伝子、H因子（CFH）、I因子（CFI）およびC3についてスクリーニングした。稀な変異（マイナー対立遺伝子頻度<0.1%）を有する患者が含まれていた。診断時の疫学、臨床、免疫学的データと患者の腎臓転帰が遡及的に収集されました。 結果: 398 人中 66 人 (17%) の患者で、30 人 (57%)、13 人 (24%)、10 人 (19%) の CFH、CFI、および C3 バリアントを含む 53 の異なる稀なバリアントが同定されました。CFH および CFI ではそれぞれ 20/30 (66%) および 11/13 (84%) のバリアントを含む 38 件 (72%) のバリアントが病原性として分類され、H 因子または I 因子調節因子の合成を阻害しました。53 件中 15 件 (27%) の変異は重要性が不明でした。診断時、患者の 69% は成人でした (年齢中央値 31 歳)。血栓性微小血管症の生物学的スティグマを除いて、これはCFI変異患者でより頻繁でした（5/14（36％）対1/37（3％）、CFHグループとC3グループでは0％、p<0.001）。臨床的および組織学的特徴は 3 つの変異グループ間で類似していました。腎臓の転帰は、発症年齢や受けた治療に関係なく不良でした。稀な変異を有する患者の 65% (43/66) が中央値 41 [19-104] か月の遅延後に末期腎疾患に達するのに対し、中央値 34 [12-非バリアント グループでは 143] か月。腎移植を受けた 36 人の患者のうち、2 年再発が頻繁に発生し、39% (12/31) で発生しました。バリアント グループ間で差はなく、3 例では移植片不全に至りました。 結論: 私たちのコホートでは、C3 糸球体症/Ig-MPGN 症例の 17% が、CFH、CFI、または C3 遺伝子のまれな変異と関連していました。ほとんどの場合、H 因子または I 因子の量的欠損が確認されます。まれな変異体の存在は、腎臓の生存率低下と関連していました。

BACKGROUND: C3 glomerulopathy and idiopathic immunoglobulin-mediated membranoproliferative glomerulonephritis (Ig-MPGN) are rare complement mediated kidney diseases. Inherited forms of C3 glomerulopathy/Ig-MPGN are rarely described. METHODS: Three hundred ninety-eight patients with C3 glomerulopathy (n=296) or Ig-MPGN (n=102) from a national registry were screened for 3 complement genes, factor H (CFH), factor I (CFI) and C3. Patients with rare variant (minor allele frequency <0.1%) were included. Epidemiological, clinical and immunological data at diagnosis and kidney outcomes of patients were retrospectively collected. RESULTS: Fifty-three different rare variants including 30 (57%), 13 (24%) and 10 (19%) CFH, CFI and C3 variants, were identified in 66/398 (17%) patients. Thirty-eight (72%) variants were classified as pathogenic including 20/30 (66%) and 11/13 (84%) variants in CFH and CFI respectively, impairing synthesis of factor H or Factor I regulators. Fifteen on 53 (27%) variants were of unknown significance. At diagnosis, 69% of patients were adult (median age of 31 years). With the exception of biological stigma of thrombotic microangiopathy, which was more frequent in patients with CFI variants (5/14 (36%) vs 1/37 (3%) and 0% in CFH group and C3 group, p<0.001), the clinical and histological features were similar among the three variants groups. The kidney outcome was poor regardless of the age at onset and treatment received. Sixty-five percent (43/66) of patients with rare variant reach end stage kidney disease after a median delay of 41 [19-104] months, compared to 28% (55/195) after a median delay of 34 [12-143] months in the non-variant group. Among 36 patients who received a kidney transplant, two years-recurrence was frequent, occurring in 39% (12/31), without difference between variants groups and led to graft failure in 3 cases. CONCLUSIONS: In our cohort, 17% of C3 glomerulopathy/Ig-MPGN cases were associated with rare variants in the CFH, CFI, or C3 genes. In the majority of cases, a quantitative deficiency in factor H or factor I is identified. The presence of a rare variant was associated with poor kidney survival.