4-ピリドキシン酸PBPKモデルの開発は、OAT1/3阻害のバイオマーカーに基づいた評価と慢性腎臓病の効果をサポートするための開発

内因性バイオマーカーの監視は、初期の医薬品開発における輸送体を介した薬物薬物相互作用（DDI）を評価するためにますます使用されており、疾患における輸送体活動の変化を解明するために適用される場合があります。4-ピリドキシン酸（PDA）は、腎有機アニオン輸送体の最も敏感な血漿内因性バイオマーカー（OAT1/3）として同定されています。PDAベースライン濃度の増加は、OAT1/3の強力な臨床阻害剤であるProbenecidの投与後、慢性腎疾患（CKD）患者の投与後に観察されました。この研究の目的は、PDAの生理学的ベースの薬物動態（PBPK）モデルを開発および検証して、Probenecid DDIの大きさを予測し、PDAベースラインのCKD関連の変化を予測することでした。PDAのPBPKモデルは、初めて健康な集団で開発され、以前の集団薬物動態モデリングから構築され、OAT1/3を介した腎分泌を検討するための機構的腎モデルを組み込みました。Probenecid PBPKモデルはSIMCYPデータベースから適応し、その用量依存性の薬物動態をキャプチャするために再確認されました（n = 9研究）。PBPKモデルは、ベースラインおよび単一/複数のプロベネシド投与後の健康な被験者の曲線下面積、および腎クリアランスをPDA血漿濃度、曲線下面積、および腎クリアランスを正常に予測しました。重度のCKDにおける前向きシミュレーションは、血漿中のわずかな増加から分数への60％の増加とOAT1/3活性の追加50％の減少を占めることを考慮した後、健康と比較してPDA血漿濃度の増加を正常に予測しました（観察されたデータの2倍以内）糸球体ろ過率。検証されたPDA PBPKモデルは、薬物開発におけるOAT1/3 DDIの将来の堅牢な評価をサポートし、CKD患者の曝露と腎分泌の予測に対する自信を高めます。

Monitoring endogenous biomarkers is increasingly used to evaluate transporter-mediated drug-drug interactions (DDIs) in early drug development and may be applied to elucidate changes in transporter activity in disease. 4-pyridoxic acid (PDA) has been identified as the most sensitive plasma endogenous biomarker of renal organic anion transporters (OAT1/3). Increase in PDA baseline concentrations was observed after administration of probenecid, a strong clinical inhibitor of OAT1/3 and also in chronic kidney disease (CKD) patients. The aim of this study was to develop and verify a physiologically-based pharmacokinetic (PBPK) model of PDA, to predict the magnitude of probenecid DDI and predict the CKD-related changes in PDA baseline. PBPK model for PDA was first developed in healthy population, building on from previous population pharmacokinetic modelling, and incorporating a mechanistic kidney model to consider OAT1/3-mediated renal secretion. Probenecid PBPK model was adapted from the Simcyp database and re-verified to capture its dose-dependent pharmacokinetics (n=9 studies). The PBPK model successfully predicted the PDA plasma concentrations, area under the curve and renal clearance in healthy subjects at baseline and after single/multiple probenecid doses. Prospective simulations in severe CKD predicted successfully the increase in PDA plasma concentration relative to healthy (within two-fold of observed data) after accounting for 60% increase to fraction unbound in plasma and additional 50% decline in OAT1/3 activity beyond the decrease in glomerular filtration rate. The verified PDA PBPK model supports future robust evaluation of OAT1/3 DDI in drug development and increases our confidence in predicting exposure and renal secretion in CKD patients.