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背景: 変形性関節症 (OA) は、高齢者を悩ませている一般的な病気です。最近、軟骨細胞のフェロトーシスが OA の進行を促進することが証明されました。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ (PPARγ) は、軟骨の健康を維持する上で重要な要素です。しかし、OA における PPARγ と軟骨細胞のフェロトーシスとの関係やそのメカニズムは全く不明です。 方法:我々は、OA における PPARγ と軟骨細胞のフェロトーシスを調査するために、外科的に誘発された膝 OA ラット モデルを確立しました。プラセボまたはピオグリタゾン（PPARγ アゴニスト）を 4 週間経口投与した後、サフラニン O/ファスト グリーン染色および免疫組織化学染色のためにラットの膝標本を収集しました。我々は、フェロトーシス、ミトコンドリア機能、およびPTEN誘導性の推定キナーゼ1（Pink1）/パーキン依存性マイトファジーに対するPPARγ活性化の役割を研究するために、RSL3を使用してin vitroで培養した軟骨細胞フェロトーシスモデルを確立しました。GW9662 (PPARγ アンタゴニスト)、Mdivi-1 (マイトファジー阻害剤)、およびクロロキン (マイトファジー阻害剤) を使用して、フェロトーシスの阻害における PPARγ-Pink1/Parkin 依存性マイトファジーのメカニズムを調査しました。 結果：ピオグリタゾンによるPPARγ活性化は、ラットにおいてOAを軽減するだけでなく、フェロトーシスマーカーであるアシルCoAシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー4（ACSL4）の発現も同時に阻害することを発見した。さらに、インビボおよびインビトロのデータは、PPARγの活性化がPink1/Parkin依存性のマイトファジーを回復し、ミトコンドリア機能を改善し、軟骨細胞のフェロトーシスを阻害し、OAの進行を遅延させることを示した。 結論：本研究は、PPARγの活性化が軟骨細胞のフェロトーシスを阻害することでOAを軽減し、この軟骨保護効果はPink1/Parkin依存性マイトファジー経路を促進することによって達成されることを実証した。
背景: 変形性関節症 (OA) は、高齢者を悩ませている一般的な病気です。最近、軟骨細胞のフェロトーシスが OA の進行を促進することが証明されました。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ (PPARγ) は、軟骨の健康を維持する上で重要な要素です。しかし、OA における PPARγ と軟骨細胞のフェロトーシスとの関係やそのメカニズムは全く不明です。 方法:我々は、OA における PPARγ と軟骨細胞のフェロトーシスを調査するために、外科的に誘発された膝 OA ラット モデルを確立しました。プラセボまたはピオグリタゾン（PPARγ アゴニスト）を 4 週間経口投与した後、サフラニン O/ファスト グリーン染色および免疫組織化学染色のためにラットの膝標本を収集しました。我々は、フェロトーシス、ミトコンドリア機能、およびPTEN誘導性の推定キナーゼ1（Pink1）/パーキン依存性マイトファジーに対するPPARγ活性化の役割を研究するために、RSL3を使用してin vitroで培養した軟骨細胞フェロトーシスモデルを確立しました。GW9662 (PPARγ アンタゴニスト)、Mdivi-1 (マイトファジー阻害剤)、およびクロロキン (マイトファジー阻害剤) を使用して、フェロトーシスの阻害における PPARγ-Pink1/Parkin 依存性マイトファジーのメカニズムを調査しました。 結果：ピオグリタゾンによるPPARγ活性化は、ラットにおいてOAを軽減するだけでなく、フェロトーシスマーカーであるアシルCoAシンテターゼ長鎖ファミリーメンバー4（ACSL4）の発現も同時に阻害することを発見した。さらに、インビボおよびインビトロのデータは、PPARγの活性化がPink1/Parkin依存性のマイトファジーを回復し、ミトコンドリア機能を改善し、軟骨細胞のフェロトーシスを阻害し、OAの進行を遅延させることを示した。 結論：本研究は、PPARγの活性化が軟骨細胞のフェロトーシスを阻害することでOAを軽減し、この軟骨保護効果はPink1/Parkin依存性マイトファジー経路を促進することによって達成されることを実証した。
BACKGROUND: Osteoarthritis (OA) is a prevalent disease plaguing the elderly. Recently, chondrocyte ferroptosis has been demonstrated to promote the progression of OA. Peroxisome proliferator-activated receptor-γ (PPARγ) is an important factor in maintaining cartilage health. However, the relationship between PPARγ and chondrocyte ferroptosis in OA and its mechanism is completely unclear. METHODS: We established a surgically induced knee OA rat model to investigate PPARγ and chondrocyte ferroptosis in OA. Rat knee specimens were collected for Safranin O/Fast Green staining and immunohistochemical staining after administered orally placebo or pioglitazone (PPARγ agonist) for 4 weeks. We used RSL3 to establish a chondrocyte ferroptosis model cultured in vitro to study the role of PPARγ activation toward ferroptosis, mitochondrial function, and PTEN-induced putative kinase 1 (Pink1)/Parkin-dependent mitophagy. GW9662 (PPARγ antagonist), Mdivi-1 (mitophagy inhibitor), and chloroquine (mitophagy inhibitor) were employed to investigate the mechanism of PPARγ-Pink1/Parkin-dependent mitophagy in the inhibition of ferroptosis. RESULTS: We found that PPARγ activation by pioglitazone attenuated not only OA but also inhibited the expression of the ferroptosis marker acyl-CoA synthetase long-chain family member 4 (ACSL4) at the same time in rats. Furthermore, in vivo and in vitro data indicated that PPARγ activation restored Pink1/Parkin-dependent mitophagy, improved mitochondrial function, inhibited chondrocyte ferroptosis, and delayed the progression of OA. CONCLUSIONS: The present study demonstrated that PPARγ activation attenuates OA by inhibiting chondrocyte ferroptosis, and this chondroprotective effect was achieved by promoting the Pink1/Parkin-dependent mitophagy pathway.
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