癌遺伝子誘発性 MALT1 プロテアーゼ活性が悪性リンパ腫における転写後の遺伝子発現を促進する

構成的 MALT1 活性は、慢性 B 細胞受容体 (BCR) シグナル伝達、発がん性 CARD11、または API2-MALT1 (BIRC3::MALT1) 融合腫瘍タンパク質に依存する悪性リンパ腫の生存を促進します。MALT1 足場は NF-kB 依存性の生存シグナル伝達を誘導しますが、MALT1 プロテアーゼの機能は、B 細胞リンパ腫におけるシグナル伝達メディエーターと転写調節因子を切断することによって NF-kB の活性化を増強すると考えられています。しかし、リンパ腫形成における MALT1 プロテアーゼ機能の病理学的役割はよく理解されていません。今回我々は、TRAF6がMALT1依存性のNF-κB転写応答の活性化を制御しているが、発がん性CARD11によるMALT1プロテアーゼの活性化には必須ではないことを示す。MALT1 の酵素機能と非酵素機能を切り離すために、発癌性 CARD11 および API2-MALT1 の下流の TRAF6 依存性および非酵素性、ならびに MALT1 プロテアーゼ依存性の遺伝子発現プロファイルを分析しました。このデータは、MALT1 プロテアーゼが RNA 結合タンパク質 Regnase-1 および Roquin-1/2 を切断して不活化することにより、活性化された B-B における NFKBIZ/IkBz、NFKBID/IkBNS、ZC3H12A/Regnase-1 を含む多くの遺伝子の転写後上方制御を誘導することを示唆しています。細胞様びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（ABC DLBCL）。我々は、ABC DLBCL細胞における癌遺伝子駆動型MALT1活性が、Regnase-1およびRoquin-1/2によって課されたブレーキの解除を介して、mRNAレベルでのNFKBIZおよびNFKBID誘導を調節することを実証する。さらに、MALT1 プロテアーゼは、粘膜関連リンパ組織 (MALT) リンパ腫における再発性 t(11;18)(q21;q21) 転座によって生成される API2-MALT1 融合に関連して、転写後遺伝子誘導を促進します。したがって、MALT1 パラカスパーゼは、悪性リンパ腫における転写および転写後の遺伝子発現を増強するための分岐点として機能します。さらに、MALT1 プロテアーゼ選択的標的遺伝子の同定は、MALT1 阻害剤の臨床評価のための特異的なバイオマーカーを提供します。

Constitutive MALT1 activity drives survival of malignant lymphomas addicted to chronic B-cell receptor (BCR) signaling, oncogenic CARD11, or the API2-MALT1 (also BIRC3::MALT1) fusion oncoprotein. While MALT1 scaffolding induces NF-kB-dependent survival signaling, MALT1 protease function is thought to augment NF-kB activation by cleaving signaling mediators and transcriptional regulators in B-cell lymphomas. However, the pathological role of MALT1 protease function in lymphomagenesis is not well understood. Here, we show that TRAF6 controls MALT1-dependent activation of NF-kB transcriptional responses, but is dispensable for MALT1 protease activation driven by oncogenic CARD11. To uncouple enzymatic and non-enzymatic functions of MALT1, we analyzed TRAF6-dependent and -independent as well as MALT1 protease-dependent gene expression profiles downstream of oncogenic CARD11 and API2-MALT1. The data hint that by cleaving and inactivating the RNA binding proteins Regnase-1 and Roquin-1/2, MALT1 protease induces post-transcriptional upregulation of many genes including NFKBIZ/IkBz, NFKBID/IkBNS and ZC3H12A/Regnase-1 in activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma (ABC DLBCL). We demonstrate that oncogene-driven MALT1 activity in ABC DLBCL cells regulates NFKBIZ and NFKBID induction on mRNA level via releasing a brake imposed by Regnase-1 and Roquin-1/2. Furthermore, MALT1 protease drives post-transcriptional gene induction in the context of the API2-MALT1 fusion created by the recurrent t(11;18)(q21;q21) translocation in mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma. Thus, MALT1 paracaspase acts as a bifurcation point for enhancing transcriptional and post-transcriptional gene expression in malignant lymphomas. Moreover, the identification of MALT1 protease selective target genes provides specific biomarkers for the clinical evaluation of MALT1 inhibitors.