マントル細胞リンパ腫におけるブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤を超えて: 二重特異性抗体、抗体薬物複合体、CAR T 細胞、および新規薬剤

マントル細胞リンパ腫は B 細胞非ホジキンリンパ腫 (NHL) であり、全 NHL の 2 ～ 6% を占め、サイクリン D1 の過剰発現を特徴とします。過去 10 年間に、MCL における多くの新しい治療アプローチが開発され、最も注目に値するのはブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 (BTKi) のクラスです。BTKiは再発または難治性MCL患者に対して優れた転帰を示しており、現在第一選択の設定で研究されています。しかし、患者は耐性の発現により、最終的には BTKi 治療を進めます。さらに、これらの患者の腫瘍微小環境には変化があり、生物学的および治療上のさまざまな影響が生じます。したがって、BTKiが進行した患者、または耐性を回避する可能性のある患者に効果的であり得る新しい治療戦略を探索する必要がある。このレビューでは、BTKi の簡単な概要を提供し、遺伝子変化、癌幹細胞、腫瘍微小環境、BTK 阻害の影響を回避する適応的再プログラミングの役割を含む BTK 耐性のさまざまなメカニズムについて議論し、その後、包括的なレビューを提供します。新規薬剤、CAR T 細胞、二重特異性抗体、抗体薬物複合体など、BTKi を超えた現在および新たな治療オプションを紹介します。

Mantle cell lymphoma is a B cell non-Hodgkin lymphoma (NHL), representing 2-6% of all NHLs and characterized by overexpression of cyclin D1. The last decade has seen the development of many novel treatment approaches in MCL, most notably the class of Bruton's tyrosine kinase inhibitors (BTKi). BTKi has shown excellent outcomes for patients with relapsed or refractory MCL and is now being studied in the first-line setting. However, patients eventually progress on BTKi due to the development of resistance. Additionally, there is an alteration in the tumor microenvironment in these patients with varying biological and therapeutic implications. Hence, it is necessary to explore novel therapeutic strategies that can be effective in those who progressed on BTKi or potentially circumvent resistance. In this review, we provide a brief overview of BTKi, then discuss the various mechanisms of BTK resistance including the role of genetic alteration, cancer stem cells, tumor microenvironment, and adaptive reprogramming bypassing the effect of BTK inhibition, and then provide a comprehensive review of current and emerging therapeutic options beyond BTKi including novel agents, CAR T cells, bispecific antibodies, and antibody-drug conjugates.