マウスにおける 6PPD および 6PPD-キノンの尿排泄、臓器分布、胎盤移行、および核受容体経路を介した潜在的な発生毒性

ゴムの酸化防止剤 6PPD は、その毒性の高い変換生成物である 6PPD-キノン (6PPDQ) により大きな注目を集めています。妊婦の尿から検出されたにもかかわらず、6PPD および 6PPDQ の胎盤移行および発生毒性は不明です。ここでは、C57Bl/6 マウスを 4 mg/kg の 6PPD または 6PPDQ で処理して、尿排泄と胎盤移行を調査しました。雌マウスと雄マウスは、6PPD と 6PPDQ の排泄プロファイルに性差を示しました。6PPDQ の尿中濃度は 6PPD よりも 1 桁低く、6PPDQ の排泄が低く、生体蓄積が高いことが示唆されました。胎生11.5日から15.5日まで6PPDまたは6PPDQで治療した妊娠マウスでは、6PPDQは胎盤、胎芽体、胎芽脳において6PPDより約1.5～8倍高い濃度を示し、これは6PPDQの胎盤移行がより高いことを示唆している。in vitroデュアルルシフェラーゼレポーターアッセイを使用して、6PPDQが0.3μMという低い濃度でヒトレチノイン酸受容体α（RARα）とレチノイドX受容体α（RXRα）を活性化することを明らかにしました。これは、検出された濃度の約10倍です人間の尿中に。6PPD は、1.2 μM という低い濃度で RXRα を活性化しました。これらの結果は、妊娠中の 6PPD および 6PPDQ の曝露リスクを実証し、さらなる毒性学的および疫学的調査の必要性を強調しています。

The rubber antioxidant 6PPD has gained significant attention due to its highly toxic transformation product, 6PPD-quinone (6PPDQ). Despite their detection in urines of pregnant women, the placental transfer and developmental toxicity of 6PPD and 6PPDQ are unknown. Here, we treated C57Bl/6 mice with 4 mg/kg 6PPD or 6PPDQ to investigate their urine excretion and placental transfer. Female and male mice exhibited sex difference in excretion profiles of 6PPD and 6PPDQ. Urine concentrations of 6PPDQ were one order of magnitude lower than those of 6PPD, suggesting lower excretion and higher bioaccumulation of 6PPDQ. In pregnant mice treated with 6PPD or 6PPDQ from embryonic day 11.5 to 15.5, 6PPDQ showed ∼1.5-8 times higher concentrations than 6PPD in placenta, embryo body, and embryo brain, suggesting higher placental transfer of 6PPDQ. Using in vitro dual-luciferase reporter assays, we revealed that 6PPDQ activated the human retinoic acid receptor α (RARα) and retinoid X receptor α (RXRα) at concentrations as low as 0.3 μM, which was ∼10-fold higher than the concentrations detected in human urines. 6PPD activated the RXRα at concentrations as low as 1.2 μM. These results demonstrate the exposure risks of 6PPD and 6PPDQ during pregnancy and emphasize the need for further toxicological and epidemiological investigations.