ASCL1、NeuroD1、およびPou2F3転写因子ベースのサブタイプ割り当ての一致して、小細胞肺癌からのペア腫瘍サンプルにおけるサブタイプ割り当て

目的：小細胞肺癌（SCLC）は、転写因子ベースのサブタイプ（ASCL1、NeuroD1、Pou2F3）に分類できます。ビトロの研究は、これらのマーカーの発現における腫瘍内不均一性を示唆していますが、SCLCサブタイプが時間とともにどのように異なるか、患者の場所でどのように異なるかは不明のままです。 方法と結果：2006年から22年にかけて、私たちの施設で連続した一連の患者を検索し、複数の部位および/または時点でファルマリン固定パラフィン包埋SCLCサンプルを1つ以上持っている人を検索しました。ASCL1、NeuroD1、およびPOU2F3の免疫組織化学を実行およびHスコアを使用して評価し、評価したサブタイプ（Hスコアしきい値> 10）に基づいて、最高のHスコアを備えています。84人の患者（74人の2つのサンプルで10人の74人）からの179のサンプル（75、肺; 51、リンパ節、53、非ノーダル転移）には、98（54.7％）ASCL1-DOMINANT、47（26.3％）が含まれていました。NeuroD1-Dominant、15（8.4％）POU2F3-Dominant、17（9.5％）トリプル陰性、2つ（1.1％）ASCL1/NeuroD1 Co支配サンプル。NeuroD1優性サブタイプは、非肺の位置で濃縮されました。ペアワイズ比較からのサブタイプの一致は、ASCL1/NeuroD1-Dual Expressortorおよび500セル/スライド、Hスコアのしきい値、サンプルデカルシシフィ化を含む技術的要因を考慮した後、全体で71.4％、89.7％でした。このコホートでは、より長い時間の経過または胸腺外胸部サンプルで、サブタイプの一致に有意な差は認められませんでした。 結論：技術的要因を考慮した後、サンプルの場所や時間経過に関係なく、患者の約10％の複数のSCLCサンプルの間で転写因子ベースのサブタイピングが不一致でした。我々の発見は、SCLC転写因子ベースのサブタイピングの一致を制限する可能性のある臨床サンプルにおけるSCLCの時空間的不均一性と、技術的および生物学的要因を含む潜在的な課題を強調した。

AIMS: Small cell lung carcinoma (SCLC) can be classified into transcription factor-based subtypes (ASCL1, NeuroD1, POU2F3). While in-vitro studies suggest intratumoral heterogeneity in the expression of these markers, how SCLC subtypes vary over time and among locations in patients remains unclear. METHODS AND RESULTS: We searched a consecutive series of patients at our institution in 2006-22 for those with greater than one available formalin-fixed paraffin-embedded SCLC sample in multiple sites and/or time-points. Immunohistochemistry for ASCL1, NeuroD1 and POU2F3 was performed and evaluated using H-scores, with subtype assigned based on the positive marker (H-score threshold >10) with the highest H-score. The 179 samples (75, lung; 51, lymph nodes; 53, non-nodal metastases) from 84 patients (74 with two, 10 with more than two samples) included 98 (54.7%) ASCL1-dominant, 47 (26.3%) NeuroD1-dominant, 15 (8.4%) POU2F3-dominant, 17 (9.5%) triple-negative and two (1.1%) ASCL1/NeuroD1 co-dominant samples. NeuroD1-dominant subtype was enriched in non-lung locations. Subtype concordance from pairwise comparison was 71.4% overall and 89.7% after accounting for ASCL1/NeuroD1-dual expressors and technical factors including <500 cells/slide, H-score thresholds and sample decalcification. No significant difference in subtype concordance was noted with a longer time lapse or with extrathoracic versus intrathoracic samples in this cohort. CONCLUSIONS: After accounting for technical factors, transcription factor-based subtyping was discordant among multiple SCLC samples in ~10% of patients, regardless of sample locations and time lapse. Our findings highlighted the spatiotemporal heterogeneity of SCLC in clinical samples and potential challenges, including technical and biological factors, that might limit concordance in SCLC transcription factor-based subtyping.