オートファジーは、老化造血幹細胞における炎症駆動糖溶解障害に対抗します

無効：造血システムの老化は、さまざまな血液、免疫、および全身性障害を促進し、主に造血幹細胞（HSC）機能不全によって促進されます（1）。オートファジーは、寿命シグナル伝達プログラムの活性化に関連する利点（2）、およびHSC機能と栄養ストレスに対する反応（3,4）の中心です。年齢とともに、HSCのサブセットはオートファジーフラックスを増加させ、ある程度の再生能力を保持しますが、残りはオートファジーの関与に失敗し、代謝的に過活動と機能不全になります（4）。ただし、古いHSCのオートファジーを促進する信号と、オートファジー活性化の古いHSCの再生潜在性の増加に関与するメカニズムは不明のままです。ここでは、オートファジーの活性化が、老化した骨髄（BM）ニッチの慢性炎症に対する適応生存反応であることを示しています（5）。炎症はグルコース代謝を損ない、AKT/FOXO依存性シグナル伝達のSOCS3を介した障害を通じて、高齢のHSCの解糖を抑制することがわかります。これに関連して、炎症を介したオートファジーエンゲージメントは、解糖障害への代謝適応を可能にすることにより、機能的な静止を維持することを示します。さらに、短期の断食/リフレイディングパラダイムを介した一時的なオートファジー誘導は、グルコースの取り込みと糖溶解性フラックスを正常化し、古いHSCの再生ポテンシャルを大幅に改善することを実証します。我々の結果は、炎症駆動型グルコース低形分類症を年齢とともにHSC機能障害の重要なドライバーとして特定し、古いHSCグリコリティックおよび再生能力をリセットするためのターゲットノードとしてオートファジーを確立します。 ワンセンテンスの概要：オートファジーは、古いHSCにおける慢性炎症誘発代謝脱体去を補償し、その一時的な変調は古いHSCの解裂性能力と再生能力をリセットすることができます。

UNLABELLED: Aging of the hematopoietic system promotes various blood, immune and systemic disorders and is largely driven by hematopoietic stem cell (HSC) dysfunction ( 1 ). Autophagy is central for the benefits associated with activation of longevity signaling programs ( 2 ), and for HSC function and response to nutrient stress ( 3,4 ). With age, a subset of HSCs increases autophagy flux and preserves some regenerative capacity, while the rest fail to engage autophagy and become metabolically overactivated and dysfunctional ( 4 ). However, the signals that promote autophagy in old HSCs and the mechanisms responsible for the increased regenerative potential of autophagy-activated old HSCs remain unknown. Here, we demonstrate that autophagy activation is an adaptive survival response to chronic inflammation in the aging bone marrow (BM) niche ( 5 ). We find that inflammation impairs glucose metabolism and suppresses glycolysis in aged HSCs through Socs3-mediated impairment of AKT/FoxO-dependent signaling. In this context, we show that inflammation-mediated autophagy engagement preserves functional quiescence by enabling metabolic adaptation to glycolytic impairment. Moreover, we demonstrate that transient autophagy induction via a short-term fasting/refeeding paradigm normalizes glucose uptake and glycolytic flux and significantly improves old HSC regenerative potential. Our results identify inflammation-driven glucose hypometabolism as a key driver of HSC dysfunction with age and establish autophagy as a targetable node to reset old HSC glycolytic and regenerative capacity. ONE-SENTENCE SUMMARY: Autophagy compensates for chronic inflammation-induced metabolic deregulation in old HSCs, and its transient modulation can reset old HSC glycolytic and regenerative capacity.