定量的システム薬理学モデルを使用した神経変性における抗タウおよび抗シヌクレイン抗体の臨床不全の分析

アルツハイマー病とパーキンソン病における誤ったタンパク質は、明確に定義されたコネクトミクスベースの空間進行に従います。実験的にアクセス可能な脳脊髄液（CSF）における実質的な標的関与にもかかわらず、いくつかの抗タウおよび抗アルファシヌクレイン（ASYN）抗体は、臨床試験で臨床的利益を提供できませんでした。提案されている作用メカニズムは、シナプス裂け目からのオリゴマータンパク質のニューロンの取り込みを減らすことです。シナプス骨折、シナプス後膜結合、モノマーおよびオリゴマータウおよびアシンタンパク質の内在化におけるシナプス内分泌、拡散、抗体捕捉を定量的にシミュレートするための定量的システム薬理学（QSP）モデルを構築しました。生理学的に基づいた薬物動態（PBPK）モデルとの統合により、抗タウ抗体ゴスラネマブ、ティラボネマブ、セモリネマブ、および抗アシン抗体シンパネマブおよびプラシヌエズマブの臨床試験をシミュレートすることができました。単量体タウの最大ターゲットエンゲージメントは、CSFで45％（セモリネマブ）から99％（ゴスラネマブ）、ISFで30％から99％としてシミュレートされましたが、シナプス裂では1％から3％のみであり、1未満の減少につながります。オリゴマータウの取り込みの％。Prasineuzumabとcinpanemabのシミュレーションは、CSFで6〜8％のみ、ISFおよびシナプス裂で6〜8％の遊離モノマーASYNのターゲットエンゲージメントを示唆していますが、凝集したASYNの最大ターゲットエンゲージメントは99％に達すると予測されましたシナプス裂の80％は、ニューロンの摂取に同様の影響を及ぼします。この研究では、抗体の選択性、感度、PKプロファイルの最適な値を生成します。この研究では、有効性の重要な要因としてCSFからシナプス裂への標的関与の減少の勾配を特定し、薬物設計のさまざまな改善を定量的に特定し、QSPモデリングの必要性をTAUおよびASYN抗体の開発をサポートする必要性を強調します。

Misfolded proteins in Alzheimer's disease and Parkinson's disease follow a well-defined connectomics-based spatial progression. Several anti-tau and anti-alpha synuclein (aSyn) antibodies have failed to provide clinical benefit in clinical trials despite substantial target engagement in the experimentally accessible cerebrospinal fluid (CSF). The proposed mechanism of action is reducing neuronal uptake of oligomeric protein from the synaptic cleft. We built a quantitative systems pharmacology (QSP) model to quantitatively simulate intrasynaptic secretion, diffusion and antibody capture in the synaptic cleft, postsynaptic membrane binding and internalization of monomeric and oligomeric tau and aSyn proteins. Integration with a physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model allowed us to simulate clinical trials of anti-tau antibodies gosuranemab, tilavonemab, semorinemab, and anti-aSyn antibodies cinpanemab and prasineuzumab. Maximal target engagement for monomeric tau was simulated as 45% (semorinemab) to 99% (gosuranemab) in CSF, 30% to 99% in ISF but only 1% to 3% in the synaptic cleft, leading to a reduction of less than 1% in uptake of oligomeric tau. Simulations for prasineuzumab and cinpanemab suggest target engagement of free monomeric aSyn of only 6-8% in CSF, 4-6% and 1-2% in the ISF and synaptic cleft, while maximal target engagement of aggregated aSyn was predicted to reach 99% and 80% in the synaptic cleft with similar effects on neuronal uptake. The study generates optimal values of selectivity, sensitivity and PK profiles for antibodies. The study identifies a gradient of decreasing target engagement from CSF to the synaptic cleft as a key driver of efficacy, quantitatively identifies various improvements for drug design and emphasizes the need for QSP modelling to support the development of tau and aSyn antibodies.