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ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ-1（NDM-1）は、ほぼすべてのβ-ラクタム抗生物質を加水分解する能力により、公衆衛生に脅威をもたらし、NDM-1陽性病原体の治療選択肢が限られています。残念ながら、現在、臨床使用において効果的なNDM-1阻害剤はありません。これにより、多発性耐性菌感染症（MDR）と闘うための新しい化合物を探すことができます。私たちの研究では、ZnDM19は、仮想スクリーニングおよびNDM-1酵素活性阻害アッセイを通じて新しいNDM-1阻害剤として特定されました。その後、チェッカーボード法、タイムキル入力アッセイ、およびコンバインドディスクテストを使用して、ZnDM19の相乗的な殺菌効果をMeropenem（MEM）と組み合わせて調査しました。一方、ZnDM19結合に携わる重要なアミノ酸残基を明らかにするために、分子ドッキングと部位指向の突然変異誘発が行われました。最後に、in vivoでのZnDM19とMEMの相乗効果を評価するために、マウス腹膜炎感染モデルを確立しました。我々の発見は、16 µg/mLのZnDM19がNDM-1発現に影響を与えることなくNDM-1活性を阻害し、in vitroでNDM-1陽性の大腸菌に対するMEMの殺菌活性を回復することを実証しました。さらに、Met-67、ASP-124、His-189、およびHis-250アミノ酸残基は、NDM-1のZnDM19の活性部位を構成しました。重要なことに、この併用療法は、マウス腹膜炎感染モデルで相乗的な抗感染活性を示し、生存率の約60％の増加と組織細菌負荷の減少をもたらし、in vivoでの細菌感染と効果的に戦うことです。要約すると、我々の研究では、合成新規NDM-1阻害剤ZnDM19が、特にNDM-1を抱える薬剤耐性細菌感染症を治療するための薬としての約束を保持していることを検証しています。
ニューデリーメタロ-β-ラクタマーゼ-1（NDM-1）は、ほぼすべてのβ-ラクタム抗生物質を加水分解する能力により、公衆衛生に脅威をもたらし、NDM-1陽性病原体の治療選択肢が限られています。残念ながら、現在、臨床使用において効果的なNDM-1阻害剤はありません。これにより、多発性耐性菌感染症（MDR）と闘うための新しい化合物を探すことができます。私たちの研究では、ZnDM19は、仮想スクリーニングおよびNDM-1酵素活性阻害アッセイを通じて新しいNDM-1阻害剤として特定されました。その後、チェッカーボード法、タイムキル入力アッセイ、およびコンバインドディスクテストを使用して、ZnDM19の相乗的な殺菌効果をMeropenem（MEM）と組み合わせて調査しました。一方、ZnDM19結合に携わる重要なアミノ酸残基を明らかにするために、分子ドッキングと部位指向の突然変異誘発が行われました。最後に、in vivoでのZnDM19とMEMの相乗効果を評価するために、マウス腹膜炎感染モデルを確立しました。我々の発見は、16 µg/mLのZnDM19がNDM-1発現に影響を与えることなくNDM-1活性を阻害し、in vitroでNDM-1陽性の大腸菌に対するMEMの殺菌活性を回復することを実証しました。さらに、Met-67、ASP-124、His-189、およびHis-250アミノ酸残基は、NDM-1のZnDM19の活性部位を構成しました。重要なことに、この併用療法は、マウス腹膜炎感染モデルで相乗的な抗感染活性を示し、生存率の約60％の増加と組織細菌負荷の減少をもたらし、in vivoでの細菌感染と効果的に戦うことです。要約すると、我々の研究では、合成新規NDM-1阻害剤ZnDM19が、特にNDM-1を抱える薬剤耐性細菌感染症を治療するための薬としての約束を保持していることを検証しています。
New Delhi metallo-β-lactamase-1 (NDM-1) poses a threat to public health due to its capability to hydrolyze nearly all β-lactam antibiotics, leaving limited treatment options for NDM-1 positive pathogens. Regrettably, there are presently no effective NDM-1 inhibitors in clinical use. This compels us to seek new compounds to combat multi-drug resistant bacterial infections (MDR). In our study, Zndm19 was identified as a new NDM-1 inhibitor through virtual screening and an NDM-1 enzyme activity inhibition assay. Subsequently, we employed the checkerboard method, time-killing assay, and combined disk test to investigate the synergistic bactericidal efficacy of Zndm19 in combination with meropenem (MEM). Meanwhile, molecular docking and site-directed mutagenesis were conducted to uncover the crucial amino acid residues engaged in Zndm19 binding. Finally, we established a mice peritonitis infection model to assess the synergistic effect of Zndm19 and MEM in vivo. Our findings demonstrated that 16 µg/mL of Zndm19 inhibited NDM-1 activity without affecting NDM-1 expression, restoring the bactericidal activity of MEM against NDM-1-positive Escherichia coli in vitro. Furthermore, MET-67, ASP-124, HIS-189, and HIS-250 amino acid residues constituted the active site of Zndm19 in NDM-1. Importantly, this combination therapy exhibited synergistic anti-infection activity in the mice peritonitis infection model, leading to an approximate 60% increase in survival rates and reduction of tissue bacterial load, effectively combating bacterial infection in vivo. In summary, our research validates that the synthetic novel NDM-1 inhibitor Zndm19 holds promise as a drug to treat drug-resistant bacterial infections, especially those harboring NDM-1.
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