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目的：グルカゴン/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の共同アゴン奏者は、GLP-1受容体のみを標的とするアゴニストよりも大きな体重減少を提供する可能性があります。グルカゴン/GLP-1受容体共同アゴン化物の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を調査する3フェーズ1試験の結果を報告します。 方法：私たちの焦点は、成人（n = 99）がNN1177を受けた（200、600、1300、1300、1900、1900年、エスカレートする用量レジメンで、12週間の複数の上昇用量（MAD）、プラセボ対照、二重盲検試験でした。2800、4200および6000μg）またはプラセボ。この記事で報告された調査結果にも貢献しました：成人（n = 49）がNN1177（治療用量を受け取ったプラセボ制御、二重盲検試験、最初の人間の用量（FHD）/単一の昇順（SAD）、二重盲検試験10、40、120、350、700および1100μg）またはプラセボ、および薬物薬物の相互作用、成人（n = 45）が投与後に4200μgの用量のNN1177を受け取った薬物薬物の相互作用、シングルシーケンス試験クーパーズタウン5+1インデックスカクテルの。安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学的エンドポイントが評価されました。 結果：FHD/SADおよびMADトライアルの場合、ベースラインの特性は一般に治療コホート全体でバランスが取れていました。定常状態でのNN1177の幾何平均半減期は77〜111時間と推定され、臨床的に関連する体重減少が達成されました（12週目で最大12.6％、MAD試験では4200μg）。NN1177は試験で許容できるように見えたが、いくつかの予期しない治療関連の安全シグナルが観察された。心拍数の増加、網状赤血球数の減少、炎症のマーカーの増加（フィブリノーゲンとC反応性タンパク質）、アスパラギン酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加、グルコース耐性の損失、いくつかのアミノ酸の血中濃度の低下。 結論：NN1177による治療は、用量依存的かつ臨床的に関連する体重減少と関連していたが、観察された安全シグナルはさらなる臨床開発を妨げた。
目的：グルカゴン/グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）受容体の共同アゴン奏者は、GLP-1受容体のみを標的とするアゴニストよりも大きな体重減少を提供する可能性があります。グルカゴン/GLP-1受容体共同アゴン化物の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を調査する3フェーズ1試験の結果を報告します。 方法：私たちの焦点は、成人（n = 99）がNN1177を受けた（200、600、1300、1300、1900、1900年、エスカレートする用量レジメンで、12週間の複数の上昇用量（MAD）、プラセボ対照、二重盲検試験でした。2800、4200および6000μg）またはプラセボ。この記事で報告された調査結果にも貢献しました：成人（n = 49）がNN1177（治療用量を受け取ったプラセボ制御、二重盲検試験、最初の人間の用量（FHD）/単一の昇順（SAD）、二重盲検試験10、40、120、350、700および1100μg）またはプラセボ、および薬物薬物の相互作用、成人（n = 45）が投与後に4200μgの用量のNN1177を受け取った薬物薬物の相互作用、シングルシーケンス試験クーパーズタウン5+1インデックスカクテルの。安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学的エンドポイントが評価されました。 結果：FHD/SADおよびMADトライアルの場合、ベースラインの特性は一般に治療コホート全体でバランスが取れていました。定常状態でのNN1177の幾何平均半減期は77〜111時間と推定され、臨床的に関連する体重減少が達成されました（12週目で最大12.6％、MAD試験では4200μg）。NN1177は試験で許容できるように見えたが、いくつかの予期しない治療関連の安全シグナルが観察された。心拍数の増加、網状赤血球数の減少、炎症のマーカーの増加（フィブリノーゲンとC反応性タンパク質）、アスパラギン酸およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増加、グルコース耐性の損失、いくつかのアミノ酸の血中濃度の低下。 結論：NN1177による治療は、用量依存的かつ臨床的に関連する体重減少と関連していたが、観察された安全シグナルはさらなる臨床開発を妨げた。
OBJECTIVE: Glucagon/glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor co-agonists may provide greater weight loss than agonists targeting the GLP-1 receptor alone. We report results from three phase 1 trials investigating the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the glucagon/GLP-1 receptor co-agonist NNC9204-1177 (NN1177) for once-weekly subcutaneous use in adults with overweight or obesity. METHODS: Our focus was a 12-week, multiple ascending dose (MAD), placebo-controlled, double-blind trial in which adults (N = 99) received NN1177 (on an escalating dose regimen of 200, 600, 1300, 1900, 2800, 4200 and 6000 μg) or placebo. Two other trials also contributed to the findings reported in this article: a first human dose (FHD)/single ascending dose (SAD), placebo-controlled, double-blind trial in which adults (N = 49) received NN1177 (treatment doses of 10, 40, 120, 350, 700 and 1100 μg) or placebo, and a drug-drug interaction, open-label, single-sequence trial in which adults (N = 45) received a 4200-μg dose of NN1177, following administration of a Cooperstown 5 + 1 index cocktail. Safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic endpoints were assessed. RESULTS: For the FHD/SAD and MAD trials, baseline characteristics were generally balanced across treatment cohorts. The geometric mean half-life of NN1177 at steady state was estimated at between 77 and 111 h, and clinically relevant weight loss was achieved (up to 12.6% at week 12; 4200 μg in the MAD trial). Although NN1177 appeared tolerable across trials, several unexpected treatment-related safety signals were observed; increased heart rate, decreased reticulocyte count, increased markers of inflammation (fibrinogen and C-reactive protein), increased aspartate and alanine aminotransferase, impaired glucose tolerance and reduced blood levels of some amino acids. CONCLUSION: Although treatment with NN1177 was associated with dose-dependent and clinically relevant weight loss, the observed safety signals precluded further clinical development.
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