PRDM6は、クロマチンのアクセシビリティを抑制し、遺伝子発現を変化させることにより、髄芽腫を促進します

SNCAIPの重複は、転写因子のPRDF1およびRIZ1ホモロジードメイン含有（PRDM）ファミリーの特性が低いPRDM6の誘導により、グループ4髄芽腫を促進する可能性があります。ここでは、ヒト後脳神経上皮幹細胞におけるPRDM6の機能を調査し、グループ4髄芽腫のドライバーとしてPRDM6をテストしました。ヒトPRDM6は主に核に局在し、クロマチンのアクセシビリティの広範な抑制と遺伝子発現パターンの複雑な変化を引き起こすことを報告します。PRDM6結合のゲノムワイドマッピングは、PRDM6が遺伝子内または近位にあるヒストンH3リジン27トリメチル化によってマークされたクロマチン領域に結合することを明らかにしています。さらに、神経上皮幹細胞におけるPRDM6発現が髄芽腫を促進することを示します。驚くべきことに、PRDM6発現神経上皮幹細胞に由来する髄芽芽腫は、グループ4ではなくヒトグループ3に一致します。PRDM6発現には発癌性の可能性があるが、神経上皮幹細胞からグループ4髄芽腫を駆動するには不十分であると結論付けています。Group 4 Medulloblastomaには、PRDM6と特定の細胞の特徴などの追加因子の両方が必要であることを提案します。正常組織におけるPRDM6発現の欠如とここに示されているその発癌性の可能性を考えると、PRDM6阻害はPRDM6発現髄芽腫に治療的価値がある可能性があることを示唆しています。

SNCAIP duplication may promote Group 4 medulloblastoma via induction of PRDM6, a poorly characterized member of the PRDF1 and RIZ1 homology domain-containing (PRDM) family of transcription factors. Here, we investigated the function of PRDM6 in human hindbrain neuroepithelial stem cells and tested PRDM6 as a driver of Group 4 medulloblastoma. We report that human PRDM6 localizes predominantly to the nucleus, where it causes widespread repression of chromatin accessibility and complex alterations of gene expression patterns. Genome-wide mapping of PRDM6 binding reveals that PRDM6 binds to chromatin regions marked by histone H3 lysine 27 trimethylation that are located within, or proximal to, genes. Moreover, we show that PRDM6 expression in neuroepithelial stem cells promotes medulloblastoma. Surprisingly, medulloblastomas derived from PRDM6-expressing neuroepithelial stem cells match human Group 3, but not Group 4, medulloblastoma. We conclude that PRDM6 expression has oncogenic potential but is insufficient to drive Group 4 medulloblastoma from neuroepithelial stem cells. We propose that both PRDM6 and additional factors, such as specific cell-of-origin features, are required for Group 4 medulloblastoma. Given the lack of PRDM6 expression in normal tissues and its oncogenic potential shown here, we suggest that PRDM6 inhibition may have therapeutic value in PRDM6-expressing medulloblastomas.