新しい抗がんキノロン（R）-WAC-224は、急性骨髄性白血病に対して抗白血病活性を持っています

完全な寛解を達成した患者の約60％〜80％は、最終的に従来の化学療法後に再発し、最近の新しい抗がん剤の進歩にもかかわらず、予後不良です。急性骨髄性白血病（AML）のより効果的な新規治療の継続的な開発が必要です。トポイソメラーゼIIを標的とする抗がんキノロンである-WAC-224（R-WAC）を開発しました。この研究では、in vitroおよびin vivoで、R-WACまたはRAMEMIC WAC-224（WAC）の抗白血病の可能性を評価しました。R-WACは、ヒトAML細胞株の増殖（MV4-11、HL60、およびKG1A）を有意に阻害しました。これは、ドゥノルビシンおよびシタラビンに匹敵し、P糖タンパク質の過剰発現の影響を受けませんでした。WACは、血清トロポニン-Tを増やしたり、小腸の陰窩数を減少させたりしなかったため、WACはドキソルビシンよりも毒性が低いことを示しています。R-WAC単剤療法は、AMLマウスモデルの長期生存率を示し、MV4-11異種移植マウスモデルの腫瘍の成長を阻害しました。さらに、R-WACとシタラビンの組み合わせは、ダウノルビシンおよびシタラビンよりもより活性な抗白血病効果を示しました。最後に、R-WACは、一次AML細胞を使用してコロニー形成能力を阻害しました。これらの結果は、R-WACがAMLの有望な治療薬であることを示しています。

Approximately 60%-80% of patients who achieve complete remission eventually relapse after conventional chemotherapy and have poor prognoses despite the recent advances of novel anticancer agents. Continuing development of more effective novel treatments for acute myeloid leukemia (AML) is necessary. We developed (R)-WAC-224 (R-WAC), which is an anticancer quinolone, targeting topoisomerase II. This study evaluated the anti-leukemia potential of R-WAC or racemic WAC-224 (WAC) in vitro and in vivo. R-WAC significantly inhibited the human AML cell line proliferation (MV4-11, HL60, and KG1a), which was comparable to daunorubicin and cytarabine, not affected by P-glycoprotein overexpression. WAC did neither increase serum troponin-T nor decrease the crypt numbers in the small intestine, indicating WAC was less toxic than doxorubicin. R-WAC monotherapy demonstrated prolonged survival in the AML mice model and inhibited tumor growth in the MV4-11 xenograft mice model. Moreover, the combination of R-WAC and cytarabine demonstrated more active anti-leukemia effects than daunorubicin and cytarabine. Finally, R-WAC inhibited the colony-forming abilities using primary AML cells. These results indicate that R-WAC is a promising therapeutic agent for AML.