亜鉛輸送体ZNT1を変化させる体細胞SLC30A1変異は、アルドステロン産生腺腫と原発性アルドステロン症を引き起こします

一次アルドステロン症（PA）は、内分泌高血圧の最も一般的な形態であり、レニン非依存性のメカニズムを介して不適切に上昇したアルドステロン産生を特徴としています。アルドステロン過剰に対するドライバーの体細胞変異は、アルドステロン産生腺腫（APA）の約90％で発見されています。左副腎PAの他の原因には、アルドステロン産生結節（APN）が含まれます。次世代シーケンスを使用して、4つのAPAと1つのAPN（p.l51_a57del、n = 3; p.l49_l55del、n = 2）のSLC30A1の再発性内削除を特定しました。SLC30A1は、ユビキタス亜鉛流出トランスポーターZNT1（亜鉛トランスポーター1）をコードします。特定されたSLC30A1バリアントは、膜貫通ドメインIIの亜鉛結合部位（HIS43およびASP47）の近くに位置し、おそらく異常なイオン輸送を引き起こします。SLC30A1変異を伴うPAの症例は、男性の優位性を示し、アルドステロンの増加と18-オキソコルチゾール濃度を示しました。ドキシサイクリン誘導性副腎系におけるSLC30A151_57DELバリアントの機能的研究により、病理学的Na+流入が明らかになりました。異常なNa+電流は、安静膜電位の脱分極を引き起こし、したがって、電圧依存性カルシウム（Ca2+）チャネルの開口部につながりました。これにより、サイトゾルCa2+活性が増加し、CYP11B2 mRNAの発現とアルドステロン産生が刺激されました。集合的に、これらのデータは、PAのアルドステロン過剰の支配的なドライバーとしての亜鉛輸送体の変化を巻き込んでいます。

Primary aldosteronism (PA) is the most common form of endocrine hypertension and is characterized by inappropriately elevated aldosterone production via a renin-independent mechanism. Driver somatic mutations for aldosterone excess have been found in approximately 90% of aldosterone-producing adenomas (APAs). Other causes of lateralized adrenal PA include aldosterone-producing nodules (APNs). Using next-generation sequencing, we identified recurrent in-frame deletions in SLC30A1 in four APAs and one APN (p.L51_A57del, n = 3; p.L49_L55del, n = 2). SLC30A1 encodes the ubiquitous zinc efflux transporter ZnT1 (zinc transporter 1). The identified SLC30A1 variants are situated close to the zinc-binding site (His43 and Asp47) in transmembrane domain II and probably cause abnormal ion transport. Cases of PA with SLC30A1 mutations showed male dominance and demonstrated increased aldosterone and 18-oxocortisol concentrations. Functional studies of the SLC30A151_57del variant in a doxycycline-inducible adrenal cell system revealed pathological Na+ influx. An aberrant Na+ current led to depolarization of the resting membrane potential and, thus, to the opening of voltage-gated calcium (Ca2+) channels. This resulted in an increase in cytosolic Ca2+ activity, which stimulated CYP11B2 mRNA expression and aldosterone production. Collectively, these data implicate zinc transporter alterations as a dominant driver of aldosterone excess in PA.