食道および食道胃接合部（ネオエギス）の局所的に進行した腺癌の管理におけるトリモダリティ療法と周術期化学療法：非盲検、無作為化、第3相試験

背景: 食道および食道胃接合部の腺癌に対する最適な治療法は不明です。私たちは、三療法療法（カルボプラチンとパクリタキセルによる術前放射線療法[CROSSレジメン]）を、同時に最適な周術期化学療法レジメン（2018年以前のエピルビシンとシスプラチンまたはオキサリプラチンとフルオロウラシルまたはカペシタビン[修正されたMAGICレジメン]）およびフルオロウラシル、ロイコボリン、オキサリプラチン、および続いてドセタキセル[FLOT]）。方法: Neo-AEGIS (CTRIAL-IE 10-14) は、ヨーロッパの 24 施設で行われた非盲検無作為化第 3 相試験でした。臨床腫瘍病期がT2～3、結節期がN0～3、食道および食道胃接合部のM0腺癌を有する18歳以上の患者を、周術期化学療法（術前に3回、術後に3週間の50mg/日の静脈内投与を3回）に無作為に割り付けた。 1日目にm2エピルビシン、1日目に60 mg/m2シスプラチンまたは130 mg/m2オキサリプラチンを静脈内投与、さらに200 mg/m2フルオロウラシルを毎日持続注入または経口625 mg/m2カペシタビンを1日2回、2018年まで2018年まで、術前4回、術前4回術後2週間サイクルでフルオロウラシル2600 mg/m2、オキサリプラチン85 mg/m2、ロイコボリン200 mg/m2、ドセタキセル50 mg/m2を初日に静脈内投与（2018年からオプション）または三峰性療法（23回に41.4Gy） 1 ～ 5、8 ～ 12、15 ～ 19、22 ～ 26、および 29 ～ 31 日目の分画と静脈内曲線下面積 2 mg/mL/min カルボプラチンと 1、8、15 日目の 50 mg/m2 パクリタキセル静脈内投与、22、および29）。主要評価項目は全生存期間で、どの治験薬を投与されたかに関係なく、少なくとも1回の治験薬を投与された無作為に割り当てられたすべての患者を対象に、治療の意図によって評価した。副次評価項目は、無病生存期間、治療失敗部位、手術合併症、毒性、病理学的反応（完全[ypT0N0]および重度[腫瘍退縮グレード1および2]）、断端のない切除（R0）、および健康関連の質でした。人生の。毒性および安全性データは、実際に受けた治療に従って治験薬を少なくとも 1 回服用した患者として定義される安全性集団で分析されました。最初の検出力の計算は、三峰性療法の優位性に基づいていました (n=366 人の患者)。この値は、周術期化学療法に対して FLOT が 5% のマージンを伴う非劣性デザインのオプションとなった後に調整されました (n=540)。この研究は、ClinicalTrials.gov、NCT01726452 に登録されています。調査結果: 2013年1月24日から2020年12月23日までの間に、377人の患者が無作為に割り当てられ、そのうち362人が治療意図のある集団に含まれていた(男性327人[90%]、白人360人[99%]):周術期化学療法グループは 178 名、三療法療法グループは 178 名でした。この治験は、同様の生存指標と新型コロナウイルス感染症パンデミックの影響に基づいて、2回目の中間無益分析（死亡143人）の後、2020年12月に途中で終了した。追跡期間中央値38・8カ月（IQR 16・3～55・1）で、周術期化学療法群の全生存期間中央値は48・0カ月（95％CI 33・6～64・8）、周術期化学療法群では49・0カ月（95％CI 33・6～64・8）でした。三峰性治療群の 2 か月 (34・8-74・4) (3 年全生存率 55% [95% CI 47-62] vs 57% [49-64]; ハザード比 1.03 [95% CI] 0・77-1・38];ログランク p=0・82)。無病生存期間の中央値は、周術期化学療法群で32・4カ月（95％CI 22・8～64・8）、三療法療法群で24・0カ月（18・0～40・8）であった[ハザード比0 ·89 [95% CI 0.68-1.17];ログランク p=0·41)。局所領域または全身の再発パターンには有意差はありませんでした (オッズ比 1.35 [95% CI 0.63-2.91]、p=0.44)。病理学的完全奏効 (オッズ比 0.33 [95% CI 0.14-0.81]、p=0.012)、主要な病理学的奏効 (0.21 [0.12-0.38]、p<0. 0001)、R0 率 (0.21 [0.08-0.53]、p=0.0003) は三峰性療法を支持しました。最も一般的なグレード 3～4 の有害事象は好中球減少症 (周術期化学療法群では患者 183 人中 49 人 [27%]、三療法療法群では患者 178 人中 11 人 [6%]) で、次に下痢 (20 人 [11%]) でした。対なし）、肺塞栓症（10 人 [5%] 対 9 人 [5%]）。周術期化学療法群の患者 1 人（1%）、三療法療法群の患者 3 人（2%）が重篤な有害事象により死亡し、そのうち 2 人（各群 1 人）は治療に関連した可能性がありました。手術死亡率（周術期化学療法群では死亡5人[3%]、三療法療法群では死亡4人[2%]）、重篤な罹患率、1年目と3年目の全体的な健康状態には差は見られなかった。解釈: Neo-AEGIS は検出力が不十分で不完全ではありますが、周術期化学療法 (主に修正 MAGIC レジメン) および CROSS 三峰療法で治療された食道および食道胃接合部の腺癌患者に対して最大の包括的なランダム化データセットを提供し、同様の 3 年生存率を報告しています。また、手術および健康関連の生活の質の結果に大きな違いはありません。これらのデータは臨床上の平衡状態が継続していることを裏付けると考えられます。資金提供: Health Research Board、Cancer Research UK、アイルランド癌協会、食道癌基金、フランス国立癌研究所。

BACKGROUND: The optimum curative approach to adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction is unknown. We aimed to compare trimodality therapy (preoperative radiotherapy with carboplatin plus paclitaxel [CROSS regimen]) with optimum contemporaneous perioperative chemotherapy regimens (epirubicin plus cisplatin or oxaliplatin plus fluorouracil or capecitabine [a modified MAGIC regimen] before 2018 and fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel [FLOT] subsequently). METHODS: Neo-AEGIS (CTRIAL-IE 10-14) was an open-label, randomised, phase 3 trial done at 24 centres in Europe. Patients aged 18 years or older with clinical tumour stage T2-3, nodal stage N0-3, and M0 adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction were randomly assigned to perioperative chemotherapy (three preoperative and three postoperative 3-week cycles of intravenous 50 mg/m2 epirubicin on day 1 plus intravenous 60 mg/m2 cisplatin or intravenous 130 mg/m2 oxaliplatin on day 1 plus continuous infusion of 200 mg/m2 fluorouracil daily or oral 625 mg/m2 capecitabine twice daily up to 2018, with four preoperative and four postoperative 2-week cycles of 2600 mg/m2 fluorouracil, 85 mg/m2 oxaliplatin, 200 mg/m2 leucovorin, and 50 mg/m2 docetaxel intravenously on day 1 as an option from 2018) or trimodality therapy (41·4 Gy in 23 fractions on days 1-5, 8-12, 15-19, 22-26, and 29-31 with intravenous area under the curve 2 mg/mL per min carboplatin plus intravenous 50 mg/m2 paclitaxel on days 1, 8, 15, 22, and 29). The primary endpoint was overall survival, assessed in all randomly assigned patients who received at least one dose of study drug, regardless of which study drug they received, by intention to treat. Secondary endpoints were disease-free survival, site of treatment failure, operative complications, toxicity, pathological response (complete [ypT0N0] and major [tumour regression grade 1 and 2]), margin-free resection (R0), and health-related quality of life. Toxicity and safety data were analysed in the safety population, defined as patients who took at least one dose of study drug, according to treatment actually received. The initial power calculation was based on superiority of trimodality therapy (n=366 patients); it was adjusted after FLOT became an option to a non-inferiority design with a margin of 5% for perioperative chemotherapy (n=540). This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01726452. FINDINGS: Between Jan 24, 2013, and Dec 23, 2020, 377 patients were randomly assigned, of whom 362 were included in the intention-to treat population (327 [90%] male and 360 [99%] White): 184 in the perioperative chemotherapy group and 178 in the trimodality therapy group. The trial closed prematurely in December, 2020, after the second interim futility analysis (143 deaths), on the basis of similar survival metrics and the impact of the COVID-19 pandemic. At a median follow-up of 38·8 months (IQR 16·3-55·1), median overall survival was 48·0 months (95% CI 33·6-64·8) in the perioperative chemotherapy group and 49·2 months (34·8-74·4) in the trimodality therapy group (3-year overall survival 55% [95% CI 47-62] vs 57% [49-64]; hazard ratio 1·03 [95% CI 0·77-1·38]; log-rank p=0·82). Median disease-free survival was 32·4 months (95% CI 22·8-64·8) in the perioperative chemotherapy group and 24·0 months (18·0-40·8) in the trimodality therapy group [hazard ratio 0·89 [95% CI 0·68-1·17]; log-rank p=0·41). The pattern of recurrence, locoregional or systemic, was not significantly different (odds ratio 1·35 [95% CI 0·63-2·91], p=0·44). Pathological complete response (odds ratio 0·33 [95% CI 0·14-0·81], p=0·012), major pathological response (0·21 [0·12-0·38], p<0·0001), and R0 rates (0·21 [0·08-0·53], p=0·0003) favoured trimodality therapy. The most common grade 3-4 adverse event was neutropenia (49 [27%] of 183 patients in the perioperative chemotherapy group vs 11 [6%] of 178 patients in the trimodality therapy group), followed by diarrhoea (20 [11%] vs none), and pulmonary embolism (ten [5%] vs nine [5%]). One (1%) patient in the perioperative chemotherapy group and three (2%) patients in the trimodality therapy group died from serious adverse events, two (one in each group) of which were possibly related to treatment. No differences were seen in operative mortality (five [3%] deaths in the perioperative chemotherapy group vs four [2%] in the trimodality therapy group), major morbidity, or in global health status at 1 and 3 years. INTERPRETATION: Although underpowered and incomplete, Neo-AEGIS provides the largest comprehensive randomised dataset for patients with adenocarcinoma of the oesophagus and oesophagogastric junction treated with perioperative chemotherapy (predominantly the modified MAGIC regimen), and CROSS trimodality therapy, and reports similar 3-year survival and no major differences in operative and health-related quality of life outcomes. We suggest that these data support continued clinical equipoise. FUNDING: Health Research Board, Cancer Research UK, Irish Cancer Society, Oesophageal Cancer Fund, and French National Cancer Institute.