標準的なカイソ標的遺伝子は、乳がんの生存と浸潤性小葉癌組織型に関連する機能的なシグネチャを定義します。

浸潤性小葉癌（ILC）は、E-カドヘリン機能の変異不活性化によって引き起こされる低から中程度の組織乳癌タイプであり、アンカレッジ独立性（Anoikis耐性）の獲得をもたらします。ほとんどのILC症例はエストロゲン受容体を発現しますが、ILCは標準化学療法に対する反応性が低い傾向があるため、再発した内分泌抵抗性疾患では選択肢が限られています。さらに、ILCは15年以上後に再発する可能性があります。これは、現在予測できないイベントです。E-カドヘリンの不活性化は、転写抑制因子Kaiso（ZBTB33）のp120-カテニン依存性緩和と標準的なカイソ標的遺伝子の活性化につながります。ここでは、アンカーに依存しないILC特異的転写プログラムが乳がんの臨床パラメーターと相関しているかどうかを調べました。アンカレッジに依存しない条件下で上方制御される遺伝子のプロモーターにおける標準的なカイソ結合コンセンサスシーケンス（CKB）の存在に基づいて、ILC特異的アノキス抵抗性トランスクリプトーム（ART）を定義しました。ART遺伝子をヒトオーソログに変換し、公開されたKaiso標的遺伝子を追加すると、Kaiso特異的ART（KART）33遺伝子シグネチャーが生じ、その後、原発性乳がんの組織学的および臨床変数との相関を研究するために使用されました。ERPOS HER2NEG乳がんの公開データを使用して、KARTの発現は組織学的ILC乳がんタイプと正の関連があることがわかりました（P <2.7E-07）。特別なタイプなしの浸潤性乳管癌（IDC-NST）（<2 cm、P <6.3E-10）の若い患者に関連するカートの発現。ILC（ハザード比[HR] = 0.51、95％CI = 0.29-0.91、P <3.4E-02）およびIDC-NST（HR = 0.79、95％CI = 0.666の両方で好ましい長期予後との関連が観察されました。-0.93、p <1.2e-04）。したがって、我々の分析は、E-カドヘリン欠乏ILCで上方制御される標準的なカイソ標的遺伝子に基づいて、ヒト乳がんの新しいmRNA発現署名を定義します。KARTの署名により、ILC生物学と病因をより深く理解することができます。©2023著者。Journal of Pathologyは、英国とアイルランドの病理学会を代表してJohn Wiley＆Sons Ltdによって発行されました。

Invasive lobular carcinoma (ILC) is a low- to intermediate-grade histological breast cancer type caused by mutational inactivation of E-cadherin function, resulting in the acquisition of anchorage independence (anoikis resistance). Most ILC cases express estrogen receptors, but options are limited in relapsed endocrine-refractory disease as ILC tends to be less responsive to standard chemotherapy. Moreover, ILC can relapse after >15 years, an event that currently cannot be predicted. E-cadherin inactivation leads to p120-catenin-dependent relief of the transcriptional repressor Kaiso (ZBTB33) and activation of canonical Kaiso target genes. Here, we examined whether an anchorage-independent and ILC-specific transcriptional program correlated with clinical parameters in breast cancer. Based on the presence of a canonical Kaiso-binding consensus sequence (cKBS) in the promoters of genes that are upregulated under anchorage-independent conditions, we defined an ILC-specific anoikis resistance transcriptome (ART). Converting the ART genes into human orthologs and adding published Kaiso target genes resulted in the Kaiso-specific ART (KART) 33-gene signature, used subsequently to study correlations with histological and clinical variables in primary breast cancer. Using publicly available data for ERPOS Her2NEG breast cancer, we found that expression of KART was positively associated with the histological ILC breast cancer type (p < 2.7E-07). KART expression associated with younger patients in all invasive breast cancers and smaller tumors in invasive ductal carcinoma of no special type (IDC-NST) (<2 cm, p < 6.3E-10). We observed associations with favorable long-term prognosis in both ILC (hazard ratio [HR] = 0.51, 95% CI = 0.29-0.91, p < 3.4E-02) and IDC-NST (HR = 0.79, 95% CI = 0.66-0.93, p < 1.2E-04). Our analysis thus defines a new mRNA expression signature for human breast cancer based on canonical Kaiso target genes that are upregulated in E-cadherin deficient ILC. The KART signature may enable a deeper understanding of ILC biology and etiology. © 2023 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of The Pathological Society of Great Britain and Ireland.