PLK4の阻害はヒストンメチル化を改造し、TP53変異AMLのCGASスティング経路を介して免疫応答を活性化します

TP53変異を伴う急性骨髄性白血病（AML）は、最も致命的な癌の1つであり、非常に不十分な予後を前兆にしています。TP53変異AMLにおけるドラッグ可能な遺伝子と微分遺伝子発現のin silico分析に基づいて、Polo様キナーゼ4（PLK4）を新規治療標的として特定し、TP53変異AMLにおけるその発現、調節、病原性メカニズム、および治療可能性を調べました。PLK4発現は、TP53 WildType AMLの活性化P53シグナル伝達によって抑制され、TP53変異AML細胞株と一次サンプルで増加しました。短期PLK4阻害は、TP53野生型AMLのDNA損傷とアポトーシスを誘発しました。長期にわたるPLK4阻害により、TP53変異AMLの成長が抑制され、DNA損傷、アポトーシス、老化、倍数性、および欠陥のあるサイトカイン症に関連していました。これまでに記載されていなかったPLK4/PRMT5/EZH2/H3K27ME3軸は、TP53野生型と変異AMLの両方で実証され、PLK4誘導PRMT5リン酸化を介したヒストン修飾をもたらしました。TP53変異AMLでは、ヒストン修飾と倍数体の組み合わせ効果がCGAS刺し経路を活性化し、AML細胞との共培養時にサイトカインとケモカインの分泌とマクロファージとT細胞の活性化につながりました。in vivoでは、PLK4阻害は、マウスレシピエントにおけるサイトカインとケモカインの発現と、マクロファージの「not-eat-Me」シグナルを阻害した抗CD47抗体との組み合わせを誘導し、相乗的に白血病負担と長期にわたる動物の生存を減少させました。この研究は、PLK4の病原性の役割に重要な光を当て、TP53変異AMLの新しい治療戦略につながる可能性があります。

Acute myeloid leukemia (AML) with TP53 mutation is one of the most lethal cancers and portends an extremely poor prognosis. Based on in silico analyses of druggable genes and differential gene expression in TP53 mutated AML, we identified polo-like kinase 4 (PLK4) as a novel therapeutic target and examined its expression, regulation, pathogenetic mechanisms and therapeutic potential in TP53 mutated AML. PLK4 expression was suppressed by activated p53 signaling in TP53 wildtype AML and was increased in TP53 mutated AML cell lines and primary samples. Short-term PLK4 inhibition induced DNA damage and apoptosis in TP53 wildtype AML. Prolonged PLK4 inhibition suppressed the growth of TP53 mutated AML and was associated with DNA damage, apoptosis, senescence, polyploidy and defective cytokinesis. A hitherto undescribed PLK4/PRMT5/EZH2/H3K27me3 axis was demonstrated in both TP53 wildtype and mutated AML, resulting in histone modification through PLK4 induced PRMT5 phosphorylation. In TP53 mutated AML, combined effects of histone modification and polyploidy activated the cGAS-STING pathway, leading to secretion of cytokines and chemokines and activation of macrophages and T cells upon co-culture with AML cells. In vivo, PLK4 inhibition also induced cytokine and chemokine expression in mouse recipients and its combination with anti-CD47 antibody, which inhibited the "don't-eat-me" signal in macrophages, synergistically reduced leukemic burden and prolonged animal survival. The study shed important light on the pathogenetic role of PLK4 and might lead to novel therapeutic strategies in TP53 mutated AML.