コピー番号機能のパンキャンサー分析は、再発性の署名と相同組換え欠乏症バイオマーカーを特定して、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤反応を予測する

目的：コピー番号（CN）機能は、癌の分子状態を明らかにし、癌の治療において予測的および予後的価値を持っている可能性があります。公開されたCN分析方法を大規模な汎癌データセットに適用し、治療選択の潜在的な有用性を含む腫瘍タイプ全体のユビキタスCN署名を特徴付けることを目指しました。 方法：260,333個の汎癌サンプルのCN特徴の景観を分析しました。10の署名とゲノムの変化と臨床的特性との関連を調べ、CNと挿入および削除機能を使用して機械学習分類器を訓練して、相同組換え欠乏症の署名（HRDSIG）陽性を検出しました。臨床結果は、識別された電子健康記録由来の臨床データにリンクされた包括的なゲノムプロファイリングの現実世界の臨床ゲノムデータベース（CGDB）を使用して評価されました。 結果：CN署名は、がんの種類全体で一般的であり、焦点タンデムの重複、地震増幅、ヘテロ接合性のゲノム全体の喪失（GLOH）、HRDなどの多様なプロセスに関連していました。私たちの小説Hrdsigは、brcanessを予測する際にGlohを上回り、効果的に際立った二連乳のBRCAと相同組換え表現野生型（HRRWT）サンプルを汎腫瘍（93％）および他のHRDに関連した缶詰can剤（80 80）の卵巣（93％）およびその他のHRDに関連する缶詰にしか検出することを実証しました。％-87％）。HRDSIGの汎腫瘍の有病率は6.4％でした。HRRWT症例は、HRDSIG陽性コホートのかなりの部分を表しており、おそらくHRDの非ゲノムメカニズムを持つ集団を反映しています。卵巣および前立腺CGDBでは、HRDSIGはGLOHよりも多くの患者を特定し、ポリ（ADP-リボース）ポリメラーゼ阻害剤（PARPI）の利益の予測値を持っていました。 結論：腫瘍CNプロファイルは有益であり、癌に活発な多様なプロセスを明らかにします。HRDに関連付けられた2つを含む、大規模なパンキャンサーコホートの10のCN署名の景観について説明します。私たちは、Brcanessを堅牢に識別し、バイアレン性BRCA汎腫瘍に関連する機械学習ベースのHRDSIGを訓練し、実際の卵巣および前立腺データセットにおけるPARPIの利点を予測しました。

PURPOSE: Copy-number (CN) features reveal the molecular state of cancers and may have predictive and prognostic value in the treatment of cancer. We sought to apply published CN analysis methods to a large pan-cancer data set and characterize ubiquitous CN signatures across tumor types, including potential utility for treatment selection. METHODS: We analyzed the landscape of CN features in 260,333 pan-cancer samples. We examined the association of 10 signatures with genomic alterations and clinical characteristics and trained a machine learning classifier using CN and insertion and deletion features to detect homologous recombination deficiency signature (HRDsig) positivity. Clinical outcomes were assessed using a real-world clinicogenomic database (CGDB) of comprehensive genomic profiling linked to deidentified, electronic health record-derived clinical data. RESULTS: CN signatures were prevalent across cancer types and associated with diverse processes including focal tandem duplications, seismic amplifications, genome-wide loss of heterozygosity (gLOH), and HRD. Our novel HRDsig outperformed gLOH in predicting BRCAness and effectively distinguished biallelic BRCA and homologous recombination-repair wild-type (HRRwt) samples pan-tumor, demonstrating high sensitivity to detect biallelic BRCA in ovarian (93%) and other HRD-associated cancers (80%-87%). Pan-tumor prevalence of HRDsig was 6.4%. HRRwt cases represented a significant fraction of the HRDsig-positive cohort, likely reflecting a population with nongenomic mechanisms of HRD. In ovarian and prostate CGDBs, HRDsig identified more patients than gLOH and had predictive value for poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor (PARPi) benefit. CONCLUSION: Tumor CN profiles are informative, revealing diverse processes active in cancer. We describe the landscape of 10 CN signatures in a large pan-cancer cohort, including two associated with HRD. We trained a machine learning-based HRDsig that robustly identified BRCAness and associated with biallelic BRCA pan-tumor, and was predictive of PARPi benefit in real-world ovarian and prostate data sets.