初期の症候性COVID-19（PlatCOV）患者におけるモルヌピラビル対リトナビル強化ニルマトレルビルの抗ウイルス効果：オープンラベル、第2相、無作為化、制御、適応試験

背景：MolnupiravirおよびRitonavirで強化されたNirmatrelvirは、2つの主要な経口Covid-19抗ウイルス治療ですが、患者における抗ウイルス活性は直接比較されていません。この進行中のプラットフォーム試験の目的は、ウイルスクリアランスの速度を抗ウイルス効果の尺度として使用して、異なる抗ウイルス治療を比較することです。 方法：Platcovは、タイ、ブラジル、パキスタン、ラオスで実行されているオープンラベル、多施設、フェーズ2、無作為化、制御、適応性のある薬物測定プラットフォームトライアルです。ここで報告された裁判の構成要素は、タイ、バンコクのマヒドル大学トロピカル医学部の熱帯疾患のために病院で実施されました。私たちは、18〜50歳の低リスクの成人患者を初期の症候性COVID-19で募集しました（症状の4日未満）。適格な患者は、集中型Webアプリを介してブロックランダム化を使用して、Molnupiravir、Ritonavir-Bosted Nirmatrelvir、Casirivimab-Imdevimab、Tixagevimab-Cilgavimab、Favipiravir、Fluoxetine、または研究薬の7つの治療グループの1つにランダムに割り当てられました。NO研究薬グループは、常に患者の20％の最低割合で構成されており、活性治療群に均一なランダム化比が適用されました。同時に無作為化されたmolnupiravir、ritonavirを強化したnirmatrelvirの結果、およびここでは研究薬グループは報告されていません。主なエンドポイントは、2日以上の追跡調査の患者として定義された、修正された治療意図集団で評価された中咽頭ウイルスクリアランスの割合でした。安全性は、少なくとも1回の投薬を服用したすべての参加者で評価されました。ウイルスクリアランス速度は、標準化された重複した口腔咽頭スワブ溶出液のlog10ウイルス密度に適合したベイジアン階層線形モデルの下で導き出され、毎日1週間にわたって採取されました（18測定）。0.9を超える可能性のある治療群は、ウイルスクリアランスがプラットフォームの現在の最も効果的な薬物と比較して、非劣性比較（10％の非劣性マージンを含む）に入っていないと比較して20％以上加速されました。この進行中の試験は、ClinicalTrials.gov、NCT05041907に登録されています。 調査結果：2022年6月6日から2023年2月23日、タイの209人の患者が登録され、モルヌピラビル（n = 65）にランダムに割り当てられ（n = 65）、ritonavirを覆うニルマトレルビル（n = 59）、または研究薬（n = 85）。患者の129人（62％）は女性で、80人（38％）が男性でした。NOの研究薬グループと比較して、ウイルスクリアランスの割合は、Molnupiravirで37％（95％信頼できる間隔16-65）であり、リトナビルが強化したNirmatrelvirで84％（54-119）がより速くなりました。非劣性比較では、ウイルスクリアランスは、リトナビルが強化したニルマトレルビルよりもモルヌピラビルで25％（10-38）遅くなりました。Molnupiravirは、リトナビルが強化したNirmatrelvirと比較して、10％の事前に指定された劣性マージンに達したときに、研究プラットフォームから除去されました。中央値の推定ウイルスクリアランスの半減期は、リトナビルを支持したニルマトレルビル、11・6時間（8・6-15・4）を含む8・5時間（IQR 6・7-10・1）で、モルヌピラビル、および15・5時間（11・9-21・2）研究薬なし。ウイルスリバウンドは、NO研究薬（84の1％; p = 0・018）またはMolnupiravir（65の1 [2％]; pと比較して、Nirmatrelvir（58の6 [10％]）に続いてより頻繁に発生しました。= 0・051）グループ。Molnupiravir後の持続性感染症はより多くのウイルス変異を有し（9人の患者のうち3人は、ベースライン時のサンプルと比較して7日以上で収集されたサンプルの単一ヌクレオチド多型が増加しました）。18）。報告された治療群のいずれにおいても、グレード3以降の有害事象、または重大な有害事象はありませんでした。 解釈：MolnupiravirとRitonavirで覆われたNirmatrelvirの両方が、Covid-19の患者における口頭咽頭SARS-Cov-2ウイルスクリアランスを促進しますが、リトナビルで覆われたNirmatrelvirの抗ウイルス効果は大幅に大きかった。中咽頭ウイルスクリアランス率の測定は、Covid-19の患者における抗ウイルス薬の評価と比較に対する迅速かつ十分に忍容性の高いアプローチを提供します。他の急性ウイルス性呼吸器感染症で評価する必要があります。 資金調達：Covid-19 Therapeutics Acceleratorを通じてWellcome Trust。

BACKGROUND: Molnupiravir and ritonavir-boosted nirmatrelvir are the two leading oral COVID-19 antiviral treatments, but their antiviral activities in patients have not been compared directly. The aim of this ongoing platform trial is to compare different antiviral treatments using the rate of viral clearance as the measure of antiviral effect. METHODS: PLATCOV is an open-label, multicentre, phase 2, randomised, controlled, adaptive pharmacometric platform trial running in Thailand, Brazil, Pakistan, and Laos. The component of the trial reported here was conducted in the Hospital for Tropical Diseases, Faculty of Tropical Medicine, Mahidol University, Bangkok, Thailand. We recruited low-risk adult patients aged 18-50 years with early symptomatic COVID-19 (<4 days of symptoms). Eligible patients were randomly assigned using block randomisation via a centralised web app to one of seven treatment groups: molnupiravir, ritonavir-boosted nirmatrelvir, casirivimab-imdevimab, tixagevimab-cilgavimab, favipiravir, fluoxetine, or no study drug. The no study drug group comprised a minimum proportion of 20% of patients at all times, with uniform randomisation ratios applied across the active treatment groups. Results for the concurrently randomised molnupiravir, ritonavir-boosted nirmatrelvir, and no study drug groups are reported here. The primary endpoint was the rate of oropharyngeal viral clearance assessed in a modified intention-to-treat population, defined as patients with more than 2 days of follow-up. Safety was assessed in all participants who took at least one dose of the medication. The viral clearance rate was derived under a Bayesian hierarchical linear model fitted to the log10 viral densities in standardised duplicate oropharyngeal swab eluates taken daily over 1 week (18 measurements). Treatment groups with a probability of more than 0·9 that viral clearance was accelerated by more than 20% compared with no drug entered a non-inferiority comparison (with a 10% non-inferiority margin) compared with the platform's current most effective drug. This ongoing trial is registered at ClinicalTrials.gov, NCT05041907. FINDINGS: Between June 6, 2022, and Feb 23, 2023, 209 patients in Thailand were enrolled and concurrently randomly assigned to molnupiravir (n=65), ritonavir-boosted nirmatrelvir (n=59), or no study drug (n=85). 129 (62%) of the patients were female and 80 (38%) were male. Relative to the no study drug group, the rates of viral clearance were 37% (95% credible interval 16-65) faster with molnupiravir and 84% (54-119) faster with ritonavir-boosted nirmatrelvir. In the non-inferiority comparison, viral clearance was 25% (10-38) slower with molnupiravir than ritonavir-boosted nirmatrelvir. Molnupiravir was removed from the study platform when it reached the prespecified inferiority margin of 10% compared with ritonavir-boosted nirmatrelvir. Median estimated viral clearance half-lives were 8·5 h (IQR 6·7-10·1) with ritonavir-boosted nirmatrelvir, 11·6 h (8·6-15·4) with molnupiravir, and 15·5 h (11·9-21·2) with no study drug. Viral rebound occurred more frequently following nirmatrelvir (six [10%] of 58) compared with the no study drug (one [1%] of 84; p=0·018) or the molnupiravir (one [2%] of 65; p=0·051) groups. Persistent infections following molnupiravir had more viral mutations (three of nine patients had an increased number of single nucleotide polymorphisms in samples collected at 7 or more days compared with those at baseline) than after nirmatrelvir (zero of three) or no study drug (zero of 18). There were no adverse events of grade 3 or worse, or serious adverse events in any of the reported treatment groups. INTERPRETATION: Both molnupiravir and ritonavir-boosted nirmatrelvir accelerate oropharyngeal SARS-CoV-2 viral clearance in patients with COVID-19, but the antiviral effect of ritonavir-boosted nirmatrelvir was substantially greater. Measurement of oropharyngeal viral clearance rates provides a rapid and well tolerated approach to the assessment and comparison of antiviral drugs in patients with COVID-19. It should be evaluated in other acute viral respiratory infections. FUNDING: Wellcome Trust through the COVID-19 Therapeutics Accelerator.