化学修飾トリプタミンによるアリール炭化水素受容体および妊娠X受容体の活性をオン/オフ

微生物インドールは、妊娠X受容体（PXR）およびアリール炭化水素受容体（AHR）の選択的または二重アゴニストおよびリガンドとして実証されています。ただし、両方の受容体に対する微生物インドール選択性の構造決定因子はとらえどころのないままです。ここでは、AHRおよびPXR受容体の活性に対するインドール微生物代謝物トリプタミンの既存および新しく合成された誘導体の効果を研究しました。インドリル-3-アルカネアミン鎖、インドールN-メチル化、およびインドリル-3-アルカネアミンのオレミドへの変換により、PXR活性が大幅に増加し、AHR活性が並行して喪失することを示しています。レポーター遺伝子アッセイ、RT-PCR、TR-FRET技術を使用して、新規インドリル-3-アルカニル - オレアミド、1-メチルトリプタミン、1-メチルトリプタミン - アセトアミドによるPXRの活性化を詳細に特徴付けました。概念実証として、腸のCACO-2細胞における鉛誘導体の抗炎症および上皮バリア保護活性を実証し、炎症誘発性化学カキン、タイト接合遺伝子、エピテラール電気耐性ティーアー、およびdextran-fitc透過性アッセイ。結論として、単純な微生物インドール代謝産物トリプタミンの微妙な化学修飾が、AHRおよびPXRアゴニスト活性の大幅な変化につながることを示しています。

Microbial indoles have been demonstrated as selective or dual agonists and ligands of the pregnane X receptor (PXR) and aryl hydrocarbon receptor (AhR). However, structural determinants of microbial indoles selectivity towards both receptors remain elusive. Here, we studied the effects of existing and newly synthesized derivatives of indole microbial metabolite tryptamine on the activity of AhR and PXR receptors. We show that the elongation of indolyl-3-alkaneamine chain, indole N-methylation and conversion of indolyl-3-alkaneamines to oleamides resulted in a major increase of PXR activity and in parallel loss of AhR activity. Using reporter gene assays, RT-PCR and TR-FRET techniques, we have characterized in detail the activation of PXR by novel indolyl-3-alkanyl-oleamides, 1-methyltryptamine and 1-methyltryptamine-acetamide. As a proof of concept, we demonstrated anti-inflammatory and epithelial barrier-protective activity of lead derivatives in intestinal Caco-2 cells, employing the measurement of expression of pro-inflammatory chemokines, tight junction genes, trans-epithelial electric resistance TEER, and dextran-FITC permeability assay. In conclusion, we show that a subtle chemical modifications of simple microbial indole metabolite tryptamine, leads to substantial changes in AhR and PXR agonist activities.