アロステリック部位は、低用量ケタミンによる強壮剤NMDA受容体活性の阻害を媒介します

一般的な麻酔薬であるケタミンは、低用量で投与された場合、抗うつ剤効果を迅速かつ持続します。麻酔用量では、ケタミンは、イオン流をブロックするNMDA受容体の中央に位置する親水性細胞に宿泊することにより、興奮性伝達の劇的な減少を引き起こします。対照的に、ケタミンの抗うつ薬効果の原因となる分子および細胞の標的は議論の余地があります。ここでは、ナノモル濃度で、ケタミンが膜にアクセス可能な疎水性部位と相互作用し、脱感作受容体を安定させてNMDA受容体活性における電圧およびpH依存性の低下を引き起こすという機能的および構造的証拠を報告します。このアロステリックメカニズムは、短い受容体の活性化を免れ、緊張的に活性な受容体から優先的に電流を減らします。疎水性部位は、急性および慢性の神経変性に対する安全で効果的な治療法の有望な標的です。

Ketamine, a general anesthetic, has rapid and sustained antidepressant effects when administered at lower doses. At anesthetic doses, ketamine causes a drastic reduction in excitatory transmission by lodging in the centrally located hydrophilic pore of the NMDA receptor, where it blocks ionic flow. In contrast, the molecular and cellular targets responsible for the antidepressant effects of ketamine remain controversial. Here, we report functional and structural evidence that, at nanomolar concentrations, ketamine interacts with membrane-accessible hydrophobic sites where it stabilizes desensitized receptors to cause an incomplete, voltage- and pH-dependent reduction in NMDA receptor activity. This allosteric mechanism spares brief receptor activations and reduces preferentially currents from tonically active receptors. The hydrophobic site is a promising target for safe and effective therapies against acute and chronic neurodegeneration.