軟骨細胞の低酸素症の適応におけるヘモグロビン体のエクレイソロ細胞外の役割

ヘモグロビンは、酸素を長距離にわたって輸送するために機能する赤血球中の酸素の既知のキャリアですが、赤血球外のその生理学的役割は大部分はとらえどころのない1,2です。ここでは、軟骨細胞が大量のヘモグロビンを生成して、細胞質にエオシン陽性体を形成することがわかりました。ヘモグロビン体（HEDY）は、相分離を特徴とする膜のない凝縮液です。軟骨細胞におけるヘモグロビンの産生は低酸素によって制御されており、HIF1/2α経路ではなくKLF1に依存しています。軟骨細胞におけるヘモグロビンの削除は、重度の低酸素症、軟骨組織の中心でのヘディの喪失、解糖、および広範な細胞死をもたらします。これらの結果は、軟骨細胞におけるヘモグロビンのエクレリン細胞外の役割を示しており、軟骨細胞がHEDYを通じて低酸素環境を生き残るというこれまでの認識されていないメカニズムを明らかにします。

Although haemoglobin is a known carrier of oxygen in erythrocytes that functions to transport oxygen over a long range, its physiological roles outside erythrocytes are largely elusive1,2. Here we found that chondrocytes produced massive amounts of haemoglobin to form eosin-positive bodies in their cytoplasm. The haemoglobin body (Hedy) is a membraneless condensate characterized by phase separation. Production of haemoglobin in chondrocytes is controlled by hypoxia and is dependent on KLF1 rather than the HIF1/2α pathway. Deletion of haemoglobin in chondrocytes leads to Hedy loss along with severe hypoxia, enhanced glycolysis and extensive cell death in the centre of cartilaginous tissue, which is attributed to the loss of the Hedy-controlled oxygen supply under hypoxic conditions. These results demonstrate an extra-erythrocyte role of haemoglobin in chondrocytes, and uncover a heretofore unrecognized mechanism in which chondrocytes survive a hypoxic environment through Hedy.