B細胞リンパ悪性腫瘍を標的とする新しいBAFF-R CAR-T療法の翻訳開発

いくつかのCD19標的CAR-T細胞を使用して、白血病とリンパ腫を治療します。ただし、かなりの数の患者では、再発および/または耐火性（R/R）疾患が依然として観察されています。さらに、CD19-CAR-T細胞療法の成功は、特に慢性リンパ球性白血病（CLL）で血液悪性腫瘍全体で均一ではありません。この研究では、B細胞増殖と成熟の重要な調節因子であるB細胞活性化因子受容体（BAFF-R）を標的とする新規CAR-T細胞療法の開発を提示します。BAFF-Rに対する新しいモノクローナル抗体がハイブリドーマクローンから生成され、新しいMC10029 CARコンストラクトの作成に使用されました。白血病のNALM-6細胞株とリンパ腫のZ138細胞株を使用した一連のin vitroおよびin vivoモデルを通じて、腫瘍細胞に対するMC10029 CAR-T細胞の抗原特異的細胞毒性を実証しました。さらに、MC10029 CAR-T細胞はCD19ノックアウト腫瘍細胞に対する強力な抗腫瘍効果を示し、CD19陰性R/R疾患を模倣しました。MC10029 CAR-T細胞はCLLを特に標的としており、BAFF-Rはほとんど常に発現しています。MC10029 CAR-T細胞の細胞毒性は、被験者由来のサンプルに努力する前に、MEC-1 CLL細胞株で最初に示されました。健康なドナーで設計されたMC10029 CAR-T細胞を濃縮した原発性腫瘍細胞に対して使用し、それに続いて自家腫瘍細胞に対する被験者由来MC10029 CAR-T細胞を使用して、CLL被験者サンプルに対するMC10029 CAR-T細胞の有効性を示しました。これらの堅牢なデータを使用して、GMPレンチウイルスを使用してMC10029 CAR-Tセルの生産に進み、フェーズ1の臨床試験に備えてIND承認を得ました。

Several CD19-targeting CAR-T cells are used to treat leukemias and lymphomas; however, relapsed and/or refractory (R/R) disease is still observed in a significant number of patients. Additionally, the success of CD19-CAR-T cell therapies is not uniform across hematological malignancies, particularly in chronic lymphocytic leukemia (CLL). In this study, we present the development of a novel CAR-T cell therapy targeting B-cell activating factor receptor (BAFF-R), a key regulator of B-cell proliferation and maturation. A new monoclonal antibody against BAFF-R was generated from a hybridoma clone and used to create a novel MC10029 CAR construct. Through a series of in vitro and in vivo models using the Nalm-6 cell line for leukemia and the Z138 cell line for lymphoma, we demonstrated the antigen-specific cytotoxicity of MC10029 CAR-T cells against tumor cells. Additionally, MC10029 CAR-T cells exhibited potent antitumor effects against CD19 knockout tumor cells, mimicking CD19-negative R/R disease. MC10029 CAR-T cells were specifically targeted to CLL, in which BAFF-R is nearly always expressed. The cytotoxicity of MC10029 CAR-T cells was first shown in the MEC-1 CLL cell line, before we turned our efforts to subject-derived samples. Using healthy donor-engineered MC10029 CAR-T cells against enriched primary tumor cells, followed by subject-derived MC10029 CAR-T cells against autologous tumor cells, we showed the efficacy of MC10029 CAR-T cells against CLL subject samples. With these robust data, we have advanced to the production of MC10029 CAR-T cells, using GMP lentivirus, and obtained an IND approval in preparation for a Phase 1 clinical trial.