変形可能なCNSモデルでの髄腔内注射後の脊髄トレーサー分散の測定

背景：伝統的に、髄腔内（IT）送達後の薬物分散は注入部位の近くに局所的に限定されるという広く信じられている信念があります。私たちは、大量注入がIT管理のこの認識されている制限を克服できると仮定します。方法：私たちの仮説をテストするために、ヒト中枢神経系の被験者固有の変形可能なファントムモデルを製造し、脈動する脳脊髄液（CSF）の振幅と周波数の生理学的範囲全体でトレーサー注入をin vitroで現実的に複製できるようにしました。IT注入トレーサーの分布は、中枢神経系（CNS）の変形可能なモデルでの注入パラメーター（注入量、流量、カテーテル構成）および自然CSF振動への依存を決定するために、高速光学方法で体系的に研究されました。結果：大容量注入実験の光学イメージング分析により、トレーサーは脊髄末中腔全体に急速に広がり、10分未満で頸部に到達することが示されました。実験的に観察された生物分散は、テイラー・アリス分散理論で示唆されているよりもはるかに遅いです。我々の実験は、神経根などの微小解剖学的特徴の周りの振動CSF流動によって誘発されるマイクロミキシングパターンが溶質輸送を大幅に促進することを示しています。脊髄末中腔内の解剖学的特徴による強力な微小混合効果は、髄腔内薬物投与で活性であることがわかったが、以前の分散理論では考慮されていなかった。彼らの省略は、エンジニアリングコミュニティで開発された以前のモデルがIT配信の貧弱な予測因子である理由を説明しています。結論：私たちの実験は、大量のIT注入プロトコルを利用して、神経軸または脳の大部分を標的にする可能性をサポートしています。解剖学的に正確で、変形可能で、閉じたin vitroヒトCNSアナログで取得した実験的トレーサー分散プロファイルは、生理学的CSF脈動と調整可能な注入パラメーターの関数としてのトレーサー分散の新しい予測モデルを通知しました。空間的分散パターンを予測する能力は、CNSまたは脳の特定の領域を標的とするIT薬物送達の新しい適応を調査するための不可欠な前提条件です。

Background: Traditionally, there is a widely held belief that drug dispersion after intrathecal (IT) delivery is confined locally near the injection site. We posit that high-volume infusions can overcome this perceived limitation of IT administration. Methods: To test our hypothesis, subject-specific deformable phantom models of the human central nervous system were manufactured so that tracer infusion could be realistically replicated in vitro over the entire physiological range of pulsating cerebrospinal fluid (CSF) amplitudes and frequencies. The distribution of IT injected tracers was studied systematically with high-speed optical methods to determine its dependence on injection parameters (infusion volume, flow rate, and catheter configurations) and natural CSF oscillations in a deformable model of the central nervous system (CNS). Results: Optical imaging analysis of high-volume infusion experiments showed that tracers spread quickly throughout the spinal subarachnoid space, reaching the cervical region in less than 10 min. The experimentally observed biodispersion is much slower than suggested by the Taylor-Aris dispersion theory. Our experiments indicate that micro-mixing patterns induced by oscillatory CSF flow around microanatomical features such as nerve roots significantly accelerate solute transport. Strong micro-mixing effects due to anatomical features in the spinal subarachnoid space were found to be active in intrathecal drug administration but were not considered in prior dispersion theories. Their omission explains why prior models developed in the engineering community are poor predictors for IT delivery. Conclusion: Our experiments support the feasibility of targeting large sections of the neuroaxis or brain utilizing high-volume IT injection protocols. The experimental tracer dispersion profiles acquired with an anatomically accurate, deformable, and closed in vitro human CNS analog informed a new predictive model of tracer dispersion as a function of physiological CSF pulsations and adjustable infusion parameters. The ability to predict spatiotemporal dispersion patterns is an essential prerequisite for exploring new indications of IT drug delivery that targets specific regions in the CNS or the brain.