RACK1の種固有のFMRP調節は、出生前皮質発達にとって重要です

壊れやすいXメッセンジャーリボ核タンパク質1タンパク質（FMRP）欠乏は、自閉症スペクトラム障害である脆弱なX症候群（FXS）につながります。出生前の人間の脳の発達におけるFMRPの役割は不明のままです。ここでは、FMRPが人間およびマカクの出生前脳の発達にとって重要であることを示します。ヒト胎児皮質スライスにおけるFMRP欠損ニューロンとFXS患者幹細胞由来ニューロンは、ミトコンドリアの機能不全と過酸化性を示します。マルチオミクス分析を使用して、ヒトニューロンにおけるFMRP結合mRNAとFMRP相互作用タンパク質の両方を特定し、ヒト出生前発達中の必須遺伝子を調節する際にFMRPの以前は未知の役割を明らかにしました。CNOT1とのFMRP相互作用は、種固有のFMRP標的である活性化Cキナーゼ1（RACK1）の受容体のレベルを維持することを実証します。RACK1の遺伝的減少は、FXSニューロンに似たミトコンドリアの機能障害と過剰に拡大性の両方につながります。最後に、ミトコンドリア機能の強化は、出生前発達中のFMRP欠損皮質ニューロンの欠陥を救助し、潜在的な治療としてミトコンドリア機能障害を標的とすることを実証します。

Fragile X messenger ribonucleoprotein 1 protein (FMRP) deficiency leads to fragile X syndrome (FXS), an autism spectrum disorder. The role of FMRP in prenatal human brain development remains unclear. Here, we show that FMRP is important for human and macaque prenatal brain development. Both FMRP-deficient neurons in human fetal cortical slices and FXS patient stem cell-derived neurons exhibit mitochondrial dysfunctions and hyperexcitability. Using multiomics analyses, we have identified both FMRP-bound mRNAs and FMRP-interacting proteins in human neurons and unveiled a previously unknown role of FMRP in regulating essential genes during human prenatal development. We demonstrate that FMRP interaction with CNOT1 maintains the levels of receptor for activated C kinase 1 (RACK1), a species-specific FMRP target. Genetic reduction of RACK1 leads to both mitochondrial dysfunctions and hyperexcitability, resembling FXS neurons. Finally, enhancing mitochondrial functions rescues deficits of FMRP-deficient cortical neurons during prenatal development, demonstrating targeting mitochondrial dysfunction as a potential treatment.