分子ダイナミクスシミュレーションとマルコフ状態モデリングに基づいて、アセチル化されたPhf6*およびPHF6タウペプチドの凝集メカニズムの同定

微小管関連タンパク質タウ（MAPT）は、神経系の発達と保存に重要な役割を果たしています。しかし、ヒト脳におけるタウの機能障害と蓄積は、アルツハイマー病、ダウン症候群、前頭側頭型認知症など、いくつかの神経変性疾患を引き起こす可能性があります。微小管結合（MTB）ドメインは、R2およびR3リピートユニットのペアヘリカルフィラメントPHF6*（275VQIINK280）およびPHF6（306VQIVYK311）のコアとして、タウの病態生理学を決定する上で重要で重要な役割を果たします。、タウ集約を促進します。翻訳後の修飾、特にPhf6*のK280およびPhf6のK311でのリジンアセチル化は、タウの誤折り畳みと凝集を促進するために以前に確立されてきました。ただし、正確な集約メカニズムは不明です。この研究では、タウのアセチル化Phf6*およびPhf6ヘキサペプチドの分離された凝集の原子レベルの核生成拡張メカニズムを確立しました。リジン残基のアセチル化が、βシート濃縮された高秩序オリゴマーの形成を促進することを示します。AC-PHF6*およびAC-PHF6の凝集のマルコフ状態モデル分析により、両側から並列方法で伸ばして混合指向と高次のオリゴマーを形成できる逆平行二量体核の形成が明らかになりました。我々の研究では、アセチル化駆動型のタウ凝集の詳細なメカニズムについて説明します。これは、タウヘキサフェプチドの病態生理学の変化における翻訳後修飾の効果に関する貴重な洞察を提供します。

The microtubule-associated protein tau (MAPT) has a critical role in the development and preservation of the nervous system. However, tau's dysfunction and accumulation in the human brain can lead to several neurodegenerative diseases, such as Alzheimer's disease, Down's syndrome, and frontotemporal dementia. The microtubule binding (MTB) domain plays a significant, important role in determining the tau's pathophysiology, as the core of paired helical filaments PHF6* (275VQIINK280) and PHF6 (306VQIVYK311) of R2 and R3 repeat units, respectively, are formed in this region, which promotes tau aggregation. Post-translational modifications, and in particular lysine acetylation at K280 of PHF6* and K311 of PHF6, have been previously established to promote tau misfolding and aggregation. However, the exact aggregation mechanism is not known. In this study, we established an atomic-level nucleation-extension mechanism of the separated aggregation of acetylated PHF6* and PHF6 hexapeptides, respectively, of tau. We show that the acetylation of the lysine residues promotes the formation of β-sheet enriched high-ordered oligomers. The Markov state model analysis of ac-PHF6* and ac-PHF6 aggregation revealed the formation of an antiparallel dimer nucleus which could be extended from both sides in a parallel manner to form mixed-oriented and high-ordered oligomers. Our study describes the detailed mechanism for acetylation-driven tau aggregation, which provides valuable insights into the effect of post-translation modification in altering the pathophysiology of tau hexapeptides.