急性骨髄性白血病におけるTP53変異：古い敵の再訪

はじめに：TP53は、ヒト癌で最も一般的に変異した遺伝子であり、医学の歴史で発見された最初の腫瘍抑制遺伝子でした。TP53遺伝子の変異は、さまざまな遺伝的位置で発生し、患者の間で有意な不均一性を示します。主にTP53のDNA結合ドメイン内で発生する変異は、p53タンパク質のDNA結合能力を失います。ただし、複雑な表現型の景観は、多くの場合、機能獲得、支配的なネガティブ、または変化した特異性の特徴を組み合わせます。この複雑さは、TP53変化した癌クローンを根絶する効果的な治療戦略の開発において重要な課題をもたらします。このレビューは、AMLにおけるTP53変異の現在の理解とその意味を要約しています。AMLにおけるTP53変異：DNA結合ドメイン内のDNA結合ドメイン内の6つのホットスポット変異（R175H、G245S、R248Q/W、R249S、R273H/S、およびR282W）の急性骨髄性白血病（AML）、6つのホットスポット変異（R248Q/W、R249S、R273H/S、R282W）の患者。TP53変異は、しばしば複雑な核型および治療関連または二次AMLのサブグループに関連しています。TP53変異の存在は、予後不良因子と見なされます。TP53ミューティングAMLは、WildType（WT）-TP53 AMLと比較して共和化と遺伝子発現プロファイルの観点から非常に明確な景観を示すため、TP53-Mutated AMLはAMLの明確なサブグループとしても分類されます。 臨床的意味：TP53変異が異なる癌患者の予後をよりよく予測するために、TP53変異癌細胞の攻撃性を評価するために、スクリーニング実験に基づいていくつかの予測スコアリングシステムが提案されています。これらのスコアリングシステムの中で、相対フィットネススコア（RFS）は、全生存（OS）およびイベントのない生存（EFS）の観点からTP53変異のAML患者に適用できます。細胞毒性化学療法と同種造血幹細胞移植を含む現在の標準治療は、TP53で変化したAML患者にとってほとんど効果がありません。その結果、TP53ミューティングAMLのほとんどの患者は、抗がん症の積極的な治療にもかかわらず、数ヶ月以内に白血病に屈します。低メチル化剤であるデシタビンは、AML患者で比較的効果的であることが知られています。低メチル化剤、TP53ターゲティング剤、または免疫学的剤と組み合わせた新しい薬物の効果を調査するために、多くの試験が進行中です。 結論：革新的で学際的な研究を通じてTP53ミューティングAMLの効果的な治療戦略を開発することは、緊急の課題です。変異したTP53を直接標的とすることは、TP53で混乱したAMLと闘うためのアプローチとして有望であり、AMLの免疫学的薬剤の最近の開発は、この分野での希望を提供します。

INTRODUCTION: TP53 is the most commonly mutated gene in human cancers and was the first tumor suppressor gene to be discovered in the history of medical science. Mutations in the TP53 gene occur at various genetic locations and exhibit significant heterogeneity among patients. Mutations occurring primarily within the DNA-binding domain of TP53 result in the loss of the p53 protein's DNA-binding capability. However, a complex phenotypic landscape often combines gain-of-function, dominant negative, or altered specificity features. This complexity poses a significant challenge in developing an effective treatment strategy, which eradicates TP53-mutated cancer clones. This review summarizes the current understanding of TP53 mutations in AML and their implications. TP53 mutation in AML: In patients with acute myeloid leukemia (AML), six hotspot mutations (R175H, G245S, R248Q/W, R249S, R273H/S, and R282W) within the DNA-binding domain are common. TP53 mutations are frequently associated with a complex karyotype and subgroups of therapy-related or secondary AML. The presence of TP53 mutation is considered as a poor prognostic factor. TP53-mutated AML is even classified as a distinct subgroup of AML by itself, as TP53-mutated AML exhibits a significantly distinct landscape in terms of co-mutation and gene expression profiles compared with wildtype (WT)-TP53 AML. CLINICAL IMPLICATIONS: To better predict the prognosis in cancer patients with different TP53 mutations, several predictive scoring systems have been proposed based on screening experiments, to assess the aggressiveness of TP53-mutated cancer cells. Among those scoring systems, a relative fitness score (RFS) could be applied to AML patients with TP53 mutations in terms of overall survival (OS) and event-free survival (EFS). The current standard treatment, which includes cytotoxic chemotherapy and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, is largely ineffective for patients with TP53-mutated AML. Consequently, most patients with TP53-mutated AML succumb to leukemia within several months, despite active anticancer treatment. Decitabine, a hypomethylating agent, is known to be relatively effective in patients with AML. Numerous trials are ongoing to investigate the effects of novel drugs combined with hypomethylating agents, TP53-targeting agents or immunologic agents. CONCLUSIONS: Developing an effective treatment strategy for TP53-mutated AML through innovative and multidisciplinary research is an urgent task. Directly targeting mutated TP53 holds promise as an approach to combating TP53-mutated AML, and recent developments in immunologic agents for AML offer hope in this field.